多靶点靶向治疗的原则及相关进展.pdfVIP

些!竺些垒竺鲤!!坠苎三!堡!坐：兰!!墅：丝 海南医学2013年12月第24卷第24期 doi：10．3969／j．issn．1003—6350．2013．24．1520 ·综 述· 多靶点靶向治疗的原则及相关进展 张万林 (天津市津南区咸水沽医院外科，天津300350) 【摘要】分子靶向治疗是在细胞分子水平上针对已经明确的致癌位点来设计相应的治疗药物，药物进入体 内会特异地选择致癌位点来相结合发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞。 最近几年。新型分子靶向药物在临床实践中取得了显著的疗效，实践已表明了分子靶向治疗理论的正确性与可 行性。但是肿瘤化学治疗最大障碍之一是肿瘤细胞对药物的耐受性。l临床产生耐药多因素综合作用的结果是 仅仅阻断一个环节不可能影响其耐药的发生，因为大多数实体肿瘤都是多靶点多环节的调控过程。目前，已经 研发出多种多靶点药物研发以同时抑制多条通路。多靶点药物可以同时调节疾病网络系统中的多个环节，不易 产生抗药性，对各靶点的作用产生协同效应，达到最佳的治疗效果。本文对临床使用的多靶点药物治疗原则及 进展进行综述。 【关键词】多靶点药物；靶向治疗；进展 【中图分类号】R730．5【文献标识码】A 【文章编号】 1003—6350(2013)24—3665—03 蛋白激酶的失调控在肿瘤细胞中极其常见，因此 也成为抗肿瘤药物的重要靶点。此类药物主要包括 增加与肿瘤内新生血管生成增加直接相关[21。VEG． 小分子抑制剂和单克隆抗体等。小分子抑制剂主要 FR通路靶向药物主要有单克隆抗体贝伐单抗(阿瓦 通过阻断酪氨酸激酶的ATP结合位点或作为其催化 域的底物发挥作用，单克隆抗体则特异性地靶向受体 其它可促进血管生成的蛋白及受体包括成纤维细胞 酪氨酸激酶(RaX)及其配体。其中最成功的例子是 伊马替尼(hnatinib)在慢性粒细胞性白血病中的应生长因子及受体(FGF，FGFR)、血小板衍生生长因子 用。超过90％的慢性粒细胞性白血病患者发现有 BCR-ABL酪氨酸激酶的持续活化，伊马替尼即特异 性靶向此靶点Ⅲ。但在实体瘤中，通常不是单一激酶 的异常导致肿瘤的发生，肿瘤也并非仅仅依赖一条信 存在联系，EGFR通路也存在直接及间接的血管生成 号通路的异常。相反，实体瘤中会有多条通路的失调 效应例。已经证实血管生成因子的上调和非EGFR依 控。另外，即便是一个分子的异常也可能会引起多条 赖的血管生成是肿瘤细胞对EGFR靶向治疗耐药的 下游通路的效应。因此，除非可以找到一个关键的分 潜在机制。 子，靶向治疗多个通路可能会更加有效。本文就多靶 1．2 点靶向治疗的原则及相关进展做一综述。 信号通路的异常活化存在于多种肿瘤中。这种异常活 1靶点及靶向药物的研究 化可能是由RTK诱导的，而所有通过多种RTK激活 1．1血管生成信号通路血管生成在肿瘤的发PDK通路的肿瘤都会对单个RTK特异性抑制剂有耐 生及转移过程中起到非常重要的作用，因此，血管生 药性Ⅲ。许多遗传学异常也可以激活P13K．Akt通路， 成信号通路成为肿瘤治疗的靶点之一。血管内皮生 包括PTEN肿瘤抑制基因的缺失吲、P13K催化域或调 endothelial 长因子(Vascular growthfactor，VEGF)家节域的变异以及Akt三种同源异构体的遗传学改 族包括多个亚型，其中大部分与胞膜受体酪氨酸激酶 变。另外，有证据显示Ras与P13K之间可以相互调 VEGFR结合。VEGFR与其配体结合激活下游通路， 控，但这种相互调控的作用现在尚未明确。目前，许 包括RAF．MEK-ERK通路及P13K．Akt通路，最终引 多P13K-Akt通路的小分子抑制剂正进行临床研究， 发内皮细胞的增殖、迁移及存活。已经发现多种肿瘤 存在V