低分子肝素注射剂质量评价与研究.pdfVIP

低分子肝素注射剂质量评价与研究 李京王悦宋玉娟 范慧红 中国食品药品检定研究院，北京100050 摘要 目的:评价国产低分子肝素注射剂的质量现状及存在问题，找出药品在原料、处方、生产工艺、质量标准、检验方法等方 面存在的问题，为药品质量提高和上市后药品市场监管提供技术依据。方法:在全国范围内药品流通领域及生产企业抽样， 按企业标准对抽样进行全检；应用离子色谱法和激光光散射法对抽样进行有关物质和绝对分子量的探索性研究；对部分生产 企业进行调研；综合分析国产低分子肝素质量情况。结果:不合格项目主要为分子量与分子量分布，抗FXa与抗FⅡa活性， 其他项目还包括澄清度、可见异物、干燥失重；离子色谱法检查有关物质发现所有样品均不含多硫酸软骨素，硫酸皮肤素含量 小于2.0％；对6个生产企业进行了实地调研。结论:我国低分子肝素注射剂为仿制产品，2011年全国评价性抽验的结果表 明，目前我国低分子肝素质量标准较为混乱，9个生产企业分别执行7个标准，国内标准与国外原研厂标准比较，分子量、活性 及杂质检查方面项目设置不全面，限度较宽。国产低分子肝素注射剂的质量标准与质量情况与原研产品都有相当大差距，产 品质量与质量标准亟待提高。 关键词:低分子肝素；评价性抽验；质量 生化、抗生素药品 6．12 1．03 GPC软件。欧洲药典低分 10A。系统控制器；岛津CLASS—viaSPl色谱工作站，岛津CLASS—vp 子肝素分子量测定用对照品(Mna-3800) 2．1．2实验方法 toni×30 色谱柱：TSK—GELG2000SWxl(7．5cm，5Izm)；流动相：0．2mol·L叫硫酸钠水溶液pH5．0， 0．45岬滤膜过滤)；流速：0．5mL·min一；柱温：35℃；进样量：25灿；采集时间：35min；葡萄糖醛酸溶液：5 mg·mL～；对照品溶液：lonag·mL～；供试品溶液：2500IU·mL～；紫外及示差双检测器联用，检测波长： 234 nm。取葡萄糖醛酸溶液25仙L进样，同时记录两个检测器的色谱图，准确测定两检测器之间的延迟时 间，以使两个检测器得到的图谱相对应。校正中使用的保留时间为示差折光检测器的保留时间。由校正因 子／计算示差色谱图上每个时间点的分子量肘i，计算公式如下： r=∑R／／∑∽弭 f=Mu／r M／=厂×Rli／叭么i 式中：∑彤、∑饥k分别为示差图谱和紫外图谱中有效色谱峰峰面积(不包括色谱峰末端盐和溶剂峰)； 帆为对照品的数均分子量； R／i、价么；分别为i时间点示差图谱和紫外图谱的峰高； 胁为i级分的相对分子质量。 与保留时间的三次线性方程作为校正曲线。应用GPC软件，将供试品数据文件代人校正曲线计算分子量与 分子量分布。 2．2抗FXa与抗FⅡa活性【21 MAXl90型酶标仪，美国Molecular 2．2．1仪器与试药Spectra II IU· S一2238、抗凝血酶Ⅲ(antithrombin，AT a因子(560 n1)、FXa均由意大利chromogenix公司生产；F 剂；其他试剂为国产分析纯。 2．2．2溶液配制 6．06 Tris缓冲液(pH8．4)：取Trisg、氯化钠lo．23 g和PEG g、乙二胺四醋酸二钠(EDTA一2Na)2．8 6000 l mL使溶解，用盐酸调节pH值至8．4，加水稀释至1000mL，4℃冰箱保存。 g，加水900 发色底物S一2765溶