马来酸桂哌齐特的研究进展.pdfVIP

第 34卷 第 8期 点 工 Vol_34．No．8 2011 年 8 月 HEBElHUAGoNG Aug．2011 马来酸桂哌齐特的研究进展 冯国龙，刘 娟，王亚娟 (华北制药集团新药研究开发有限责任公司，微生物药物国家工程 中心，河北省工业微生物代谢工程技术研究 中心，河北 石家庄 050015) 摘 要：马来酸桂哌齐特属哌嗪类钙离子拈抗剂，广泛用于治疗脑动脉硬化、一过性脑缺血发作、脑血栓形成和脑栓 塞等疾病，介绍了马来酸桂哌齐特的合成方法及应用进展。 关键词：马来酸桂哌齐特；合成方法 ；进展 中图分类号：R972*．4 文献标识码：A 文章编号：1O03—5o95(2011)O8—0023～02 ResearchDevelopmentofCinepazidemaleate FENGGuo-long,LIUjuan．WANGYa-juan (NorthChinaPharmaceuticalCo．，Ltd，RDCenter,N~ionalEngineeringResearchCenterofMicrobialMedicine， HebeiIndustryMicrobialMetabolicEngineeringTechnologyResearchCenter，Shijiazhuang050015，China) AbStraCt：Cinepazidemaleateisakindofpiperazinecalcium antagonists，whichiswidelyusedfortreating ce— rebralarteriosclerosis，transientischemicattack，cerebralinfaction，etc．Tointroducesomesyntheticmethodsand applicationdevelopmentofcinepazidemaleate． Keywords：cinepazidemaleate；sny theticmethod；development 马来酸桂哌齐特化学名称为(E)卜[(吡咯烷羰基) 文献报道马来酸桂哌齐特的合成主要有3条路线。 甲基 卜4一(3，4，5一三甲氧基肉桂酰基)哌嗪顺丁烯二 1．1 路线 1 酸盐，商品名为克林澳，是由法 国Sanofi—AnentiS 专利(US3634411、CN1631877A)等报道 的合 公司开发并于1974年首先在法国上市，1980年在西 成路线：首先由四氢吡咯和氯乙酰氯制得氯乙酰吡 班牙上市，2002年在中国上市。马来酸桂哌齐特属 咯啶，然后再与哌嗪反应得到 卜[(卜四氢吡咯羰 哌嗪类钙离子拮抗剂 ，高选择性扩张脑血管、冠状 基)甲基]哌嗪，再与(E)3，4，5一三 甲氧基肉桂酰氯 动脉和周围血管，广泛用于治疗脑动脉硬化、一过 制备桂派奇特，结晶后与马来酸成盐得 目标产物马 性脑缺血发作、脑血栓形成和脑栓塞等疾病nr。其 来酸桂派奇特。此后陆续有专利对该路线反应溶 结构式如下： 剂以及缚酸剂做 了调整改进，但 由于 (E)3，4，5一三 OMe 甲氧基 肉桂酰氯易水解，稳定性较差，且在制备 MeO D · 卜[(卜四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪时容易产生较多 MeO 的双取代哌嗪副产物，导致下一步收率低，分离困 N√