后基因组时代的创新药物研究-从基因到药物.pdfVIP

后基因组时代的创新药物研究“从基因到药物” 李松，肖军海 (军事医学科学院毒物药物研究所．北京100850) 前言 新药的研究与开发是一项周期长、投资大、高风险的研究项目。据国际上的统计，一种新药的成功上 高风险、低效率已成为新药创制的重要障碍，因此缩短新药的研发周期、减少研发费用、降低研发风险一 直是新药研究人员追求的目标，这对于我国新药刨制落后、投入少的现状就显得更为重要。 药物分子设计中最具挑战性的研究内容是发展以靶标三维空问结构为基础、筛选或设计与靶标结构互 补、具有治疗作用的药物先导物。这种基于机理和结构的药物发现可以选择性地阻断疾病发生和发展过程 中最关键的病理环节，从而研发出高效低毒副作用的特异性药物。但实现这一理想目前还需突破三大技术 瓶颈，即与疾病相关的靶标生物大分子数目相对不足对新药创制的制约；先导化合物的发现与优化效率低 下对新药创制的制约；候选药物分子药代动力学性质及毒性的不可预见性对新药创制的制约。针对这三方 面的药物分子设计研究便构成了当前药物分子设计的核心技术。 药物分子设计的关髓技术 1以人类基因组数据为基础，采用生物信息学方法从中发捉药物作用新靶标，是突破靶标不足对新药倒 制制约的量有效方法。 对于颟药的研究与开发而言，人类基因组数据的最大意义在于——它包含了大量与疾病治疗相关的人 类药物作用靶标分子的基因。目前全世界治疗药物的作用生物靶标分子约有500个，主要有细胞膜受体f占 及1 仅依靠现有的新药刨制技术平台就可能获得10倍于现有药物总和的新药，其经济效益不占而喻。从这一 资源中确定潜在的生物大分子靶标，快速地确定它们在疾病过程中的功能及可用性，是充分将基因组计划 研究成果转化为新药创制的巨大动力的关键，也是突破靶标数目不足对新药研发制约的关键。 2以多样性分析为基础的盘拟库技术及虚拟筛选技术，是提高先导化合物筛选及优化效率的最有效方法。 化合物数目不足一直是制约先导化合物发现与优化的主要瓶颈。组合化学及高通量筛选的出现虽然大 大缓解了这一矛盾，但仅依靠这一项技术还是远远不够的。研究表明对于分子量750的有机小分子，理论 上有10”o个，即便是分子量700．数量至少也有1040个，远大于目前已知的所有有机小分子化合物的总 数。完全合成和筛选在经济上是不可行的，也是不可能的。将计算机辅助药物设计与组合化学及高通量筛 选技术相结合，充分吸取计算机辅助药物设计的理性优势和组合化学的化合物易得优势，是提高先导化合 物筛选与优化效率的理想模式，这就是以多样性分析为基础的虚拟库技术及以模式识别为基础的虚拟筛选 技术。其中分子多样性的正确分布及虚拟筛选模式的正确构建是该项技术成功应用的关键。 3建立药物分子早期药代动力学湾性预测系统是提高药物候选分子成功上市的有效手段。 经过先导化合物的筛选与优化而得到的药物候选分子，其最终能成功上市机率仍不足十分之一。失败 的原因主要是由于其药代动力学性质不好，或生物利用度低，或u服吸收不好，或不易代谢、或毒性过大 等，如果在先导化合物发现与优化阶段就考虑到这些因素，将会大大降低药物候选分子上市失败的风险， 提高新药研发的成功率。近年来，以计算机信息技术为基础的虚拟技术在新药研究中广泛得以应用，对新 药刨制效率的提高有巨大的推动作用。如化合物象药性评价及虚拟药代动力学性质评价(口服有效性、代 谢稳定性、毒性等)的研究，为药物候选分子药代性质的早期评价都做出了有益的尝试，进一步降低了新 药研发的风险。 现在，随着信息技术在新药研究中应用的不断加深，一种以虚拟技术为基础，以人类基因组数据为源 头的整合新靶标的识别、虚拟库与虚拟高通量筛选、药代动为学及毒性早期预测等药物分子设计关键技术 的新药研究开发流程正在逐步形成(见下图)，它的日趋成熟将便新药研发的效率得到全面的提高，最终 实现从基因到药物的高效转化。 药物分子设计关t技术的研究进畏 1利用生物信息学方法从人类基因组中发掘药物作用新靶标 从基因组数据出发寻找药物作用新靶标，目前这方面的生物信息学研究可以大致分为两类：(1)基于 目标靶标序列特征寻找新靶标。如Elliot A．等人对基因克隆得到的序列数据进行计算机分析，结果证明人 类的味觉受体T2Sr是属于GPCR的蛋白，为深入研究此类受体的生物功能提供了依据。BeeleyL．J．等人 采用这种方法从基因数据库中鉴定出100多种新的人类GPCR孤儿受体，