VNX-000440系列均三嗪类杀虫活性物质的发现和活性.pdfVIP

第 36 卷第 4 期 世 界 农 药 2014 年 8 月 World Pesticides ·25 · VNX-000440 系列均三嗪类杀虫活性物质 的发现和活性 叶 萱 (上海市农药研究所，上海 200032) 摘要：ω-hexatoxin-Hv1a 是蜘蛛体内存在的多肽毒素，是昆虫电压门控离子通道拮抗剂。建立了此物质的 3D 药效 团模型，用计算机从已知的商品化物质数据库中筛选出了与药效团模型相匹配的物质，并进一步用 Accelrys 软件 进行筛选。对选出的物质进行活性测定，均三嗪类物质 VNX-000440 是得到的一个活性物质。经结构修饰得到了对 埃及伊蚊和甜菜夜蛾活性高的物质 VNX-000443 。经对蜚蠊DUM 神经元离子通道的影响测定试验，发现此类物质 对昆虫电压门控离子通道有抑制作用。 关键词：ω-hexatoxin-Hv1a ；电压门控离子通道；药效团模型；均三嗪类杀虫剂；VNX-000440 中图分类号：TQ453 文献标志码：A 文章编号：1009-6485(2014)04-0025-06 很长时间以来，以自然界的生物或生物的代谢 的核心区域以及从富含二硫核心区伸出的β发夹(残 产物作为农药或以生物的代谢产物为先导物来开发 基 22~37) 。通过位点诱变和合成截断(synthetic 农药是农药创制的一个重要途径。特别是现在，寻 truncates)法发现，ω-hexatoxin-Hv1a 直接与昆虫钙离 求新活性物质的结构难度越来越大，农药抗性问题 子通道结合的主要药效团残基为 Pro 、Asn 和 Arg 。 日趋严重，且农药新活性物质开发周期更长、费用 报道残基 Gln 和 Tyr 在对直翅目和网翅目的活性中 极高，以自然界已有的物质为基础进行农药的开发 也有一定的作用，这表明对不同种昆虫有活性的毒 就尤为重要。 素药效团的结构特征不同。已有人模拟毒素肽的药 自然界中很多动物会产生多肽毒素，用来捕获 效团和活性，成功设计合成了小的药物分子，可有 [1] 猎物和防御天敌，如蛇、蝎、蜘蛛和蜜蜂等 。蜘蛛 时合成的物质大、亲水，不易被开发为商业化的杀 的毒素约含有 16 亿个肽类物质，其中 ω-hexatoxin-1s 虫剂。 是一类神经毒素，含有 36~37 个残基的肽，为昆虫而 H.William Tedford 等人用 Discovery StudioTM 和 [2] TM 非哺乳动物的电压门控钙离子通道的阻断剂 。 Pipeline Pilot 软件建立了 ω-hexatoxin-Hv1a 药效 ω-hexatoxin-Hv1a 是此家族一成员，以 2.5 mg/kg 注 团 3D 模型。为了使建立的多肽药效团模型可行， 入新生小鼠体内，对小鼠没有造成危害；电生理试 需将重要氨基酸的主要功能转化为药效团特征，并 验表明其对哺乳动物的电压门控钙离子通道的作用 以三维形式表现。对 ω-hexatoxin-Hv1a 和一些相关 [3] 2+ 可忽略不计 。ω-hexatoxin-Hv1a 是昆虫门控 Ca 多肽结构的分析表明，以前并未发现的氨基酸特性