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甲状腺肿瘤相关分子生物学研究的进展 姚晓虹 上海第二医科大学附属新华医院病理科200092 目前分子生物学的理论和技术已经渗透到医学各个领域。甲状腺肿瘤是最常见的内分 泌系统肿瘤，临床通常表现为无痛性甲状腺结节。人群中甲状腺结节的发病率约为5％～lo％， 其中甲状腺癌不足10％。因此，甲状腺的分子生物学研究显得很有必要。近年来在内分泌肿 瘤的诊断和研究方面，甲状腺肿瘤的分子生物学取得了一系列的进展。本文中简要地概括了 一些正在的研究表明：甲状腺癌组织中的端粒酶活性异常增高；在不同类型的甲状腺肿瘤中 蛋白及(Cyclin)D1的改变等一系列甲状腺肿瘤的分子生物学方面的变化，这些对于临床 病理医师进一步了解甲状腺肿瘤病理学和分子生物学之间的关系和潜在的临床意义，提高肿 瘤病理学的诊断水平是非常重要的。 一、端粒酶 端粒是真核细胞染色体末端的一种许多重复序列及相关蛋白组成的复合结构，其DNA 的特点是含有大量长度为5～8bp富含G碱基的串联重复序列。端粒酶是一种RNA和蛋白质 组成的核糖核蛋白酶，具有逆转录酶的作用。 甲状腺癌组织端粒酶阳性表达率自20％～100％不等，与癌细胞的分化程度有关，分化程 度较好的乳头状癌阳性率相对较低(20％～67％)，分化较差的滤泡状癌或未分化癌则较高 (67％～100％)；腺瘤也有表达(10％～29％)，表明端粒酶对于区别滤泡性腺瘤或滤泡状癌非 常有用。Umbricht等发现甲状腺腺瘤直径大于2．5am可以有端粒酶阳性表达，这些端粒酶 阳性的腺瘤可能有较高的增殖性，或许有恶变可能，需要随访。值得指出的是肿瘤周围的正 常甲状腺组织端粒酶不表达。 有实验表明肿瘤的端粒长度和Ki-67指数有关系，在甲状腺癌组织中端粒酶阳性组的染 色体末端限制片段(TRF)较阴性组明显缩短，而Ki一67表达增加。说明端粒的缩短和肿瘤 的增殖有关。另有报道甲状腺腺瘤的检测中端粒长度亦比周围正常细胞的端粒缩短，但端粒 酶多呈阴性表达(27／28)。端粒长度的维持需要端粒酶参与，端粒变短后必须激活端粒酶。 是否甲状腺癌的端粒长度缩短到了可以活化端粒酶，引起端粒酶阳性表达，目前尚不清楚。 二、与甲状腺肿瘤有关的基因 1．Ret：Ret基因编码的蛋白是一种跨膜酪氨酸酶受体，由细胞外区，跨膜区及细胞内 区一酪氨酸激酶(TK)区组成。Ret基因是与甲状腺癌有着独特关系的原癌基因。在正常的 甲状腺组织中，Ret只在滤泡旁C细胞中表达。已经明确Ret的突变是髓样癌的分子原因， 检测Ret点突变可以筛选髓样癌，特别是遗传性髓样癌。从1990年以来，从乳头状癌(PTC) 中陆续分离出7种Ret重组体，这些重组体的发现仅限于乳头状癌中，提示两者之间有某些 特定的联系。Ret／PTC可能对乳头状癌诊断具有特异性。 2．Ras：Ras是一种GTP酶，在酪氨酸激酶(TK)受体和一系列受有丝分裂原刺激的激酶 之间充当中继站的作用。Ras基因激活突变会导致其GTP酶活性的丧失，引起生长信号失去 控制而持续释放。有报道在人体甲状腺肿瘤中Ras基因激活突变率为20％～80％，但这些突 变主要发生在滤泡性肿瘤，包括腺瘤，高分化癌及低分化癌。乳头状癌中Ras基因突变罕见。 3．促甲状腺激素受体(TSHR)：TSHR是G蛋白偶联受体超家族的成员之一。其编码基 因为58 kb，位于14号染色体(14q31)上。垂体分泌促甲状腺激素在甲状腺滤泡细胞增殖 及分化中起着重要的作用。当TSHR发生异常的时候，可能会引起甲状腺肿瘤。功能自主性 甲状腺腺瘤的TSHR基因突变的检出率在3％～82％之间，这些突变仅见于肿瘤组织，故称为 Huethele细胞癌中677位密码子有突变(1eu677val)。 4．酪氨酸激酶(TKs)：酪氨酸激酶Tyrosinekinases(TKs)是一种肿瘤恶性转变的重要基 因，至少在甲状腺内有21中不同的TKs被确定。在74例甲状腺组织块中48例乳头状癌、 9例滤泡性癌和17例良性病变(儿童和青年)。TKs在乳头状癌中的表达明显高于良性病变。 后者和滤泡型癌表达也有明显的差距。TKs高表达的乳头状癌(4115，27％)复发风险高于表达 微量或中度表达的乳头状癌(3／33，9．0％)3倍，虽然统计学上没有意义。但乳头状癌的TKs 表达的增加或许伴有复发风险的增加。 Mcl一1)的作用：这些促凋亡和抗凋亡蛋白的相对数量将决定