控释屈螺酮阴道环家兔体内药动学研究.pdfVIP

中国药理学会第八届全国生殖药理学术研诗会暨中国药理学会第十二次全国学术大会生殖药理分会 控释屈螺酮阴道环家兔体内的药动学研究 张莹1，李春晓1’2刘颖1，宁美英1‘ (1．国家人口计生委科学技术研究所北京市海淀区大慧寺路12号北京100081 2．北京协和医学院研究生院北京市东城区东单3条9号北京100730) 背景：缓控释给药系统中，阴道药环(IntravaginalRings，IVRs)近年来受到极大 关注，因其具有避免“首过效应”，减少给药次数，保持血药浓度平稳，可取放自 给等优点，将其作为避孕药物的给药方式具有很好的临床应用前景【I21。自2002 年Nuvaring⑩(第一个上市的IVR，含有药物依托孕烯和炔雌醇)获准在美国上 市以来，其销售量逐年上升，目前在世界范围内超过1,500，000妇女在使用 天然孕酮阴道环也已进入临床试验阶段。可见IVR已被国内外越来越多的育龄妇 女和医药界人士所接受。 质激素和抗雄激素活性，使得其口服不但避孕效果可靠，而且在服用期间不会发 生体重增加、有治疗经前期紧张综合症功效、而且可改善女性痤疮和皮肤等，对 血脂和血压也具有积极影响，具有很好的临床应用价值和市场前景，其与炔雌醇 组成的复方口服避孕药Yasmin圆已成为全球口服避孕药的新宠【3J。口服需每天不 间断服药，否则会影响其避孕效果。为进一步拓展屈螺酮临床应用价值，为广大 育龄妇女提供一种更加安全可靠的避孕选择，本课题组拟将其开发为阴道环制剂。 复方屈螺酮组合物中，孕激素屈螺酮是发挥避孕效果的主要成分，合用雌激素 炔雌醇是为了减少点滴出血和不良反应的发生。改变复方屈螺酮给药途径，须明 确其能够通过粘膜入血以达到避孕目的。由于目前未见屈螺酮阴道粘膜给药的研 究报道，因此本研究在本课题小组的研究基础上【4’5，6】进行了动物体内研究。 目的：研究药物屈螺酮是否经阴道粘膜吸收，以及验证体内外相关性。 方法：以医用硅橡胶为载体，热压硫化方法制备缓控释屈螺酮阴道环，体外释放 采用溶出释放仪，HPLC检测释放量；建立并验证体外释放检测方法；然后以家兔 为试验动物模型，阴道给药进行体内药物动力学研究，以LNG为内标LC—MS／MS 法测定家兔血浆内屈螺酮的浓度，根据体外释放的结果研究屈螺酮阴道环药物释 放和吸收的体内J,l-丰lTt关性。 d；然后采用家兔进 结果：药物体外恒定释放约1m∥d，并可持续释放至少达21 -7- 中国药理学会第八届全国生殖药理学和醪吲会暨中国药理学会第十二次全国学术大会生殖药理分会 行体内试验。结果显示，自制屈螺酮阴道环(200 d内 mg)置于家兔阴道内，21 血药浓度范围在100 ng／ml左右。体外释放与体内血药浓度的数据表明体内外相关 性良好。 结论与讨论：体内药动学证明药物屈螺酮可经阴道粘膜吸收；体内外相关性良好 的结果进一步说明建立的体外释放方法可行科学。本研究目前采用家兔为试验动 物模型，家兔为常用试验动物，其对雌孕激素敏感。但是，由于家兔阴道上段上 皮细胞为单层柱状细胞，类似人宫颈内膜，而与人的阴道上段上皮复层扁平组织 不同，且家兔不具备规律的生理周期，在家兔体内放置阴道环需开腹手术，造成 损伤【7‘91，因此家兔体内的药动学规律不能完全体现人体内的真实情况。 在阴道环实验动物中，羊、比格犬、猪和猴是常用的模型。其中，羊比较温 顺，其阴道组织与人的阴道组织具有解剖结构上的相似性。跟人类相似，羊的阴 道上皮是复层鳞状组织，但是它更薄，提供了一个更为敏感的毒理模型。阴道腔 虽然略小于人类的，但可以容纳人用大小的IVRs，这一点优于其他模型，例如恒 河猴和家兔。 羊的发情周期为17天，一年的大部分时间都在发情期。兔是一种反射性的排 卵动物，没有典型的发情期。它们有一个16．18天的周期，其中12．14天为接受期， 在这期间雌兔会由性交引起排卵。虽然将有理想的动物模型来模拟人的月经周期， 但女性的排卵周期存在着很大的变化，21％的美国妇女使用荷尔蒙避孕药抑制排 卵，6—10％的育龄妇女无排卵。运用动物模型的一个限制因素就是，人类的阴道