抗心绞痛新药雷诺嗪光学异构体手性合成.pdfVIP

中文摘要 抗心绞痛新药雷诺嗪光学异构体的手性合成 摘 要 心绞痛(ang．11apectoris)是冠状动脉粥样硬化性心脏痫 (冠心病)的常见症状，是由心肌急剧的、暂时性的缺帆和缺 氧导致心脏的血、氧供需失衡而引起的。发作时，病人胸骨 后部或左前胸出现阵发性绞痛、闽痛或压榨性痛感，疼痛可 放射至左肩、左上肢及肢端。 随着人民生活水平的提高，生活方式的改变以及生活节 奏的加快，心绞痛的发病率逐年升高。据统计美国有六百万 到一干六百万心绞痛患者，并且以每年35万人的速度递增。 在我国，心绞痛的发病死亡人数也是逐年上升。传统的抗心 绞痛药物(antianginaldrugs)通过解除冠状动脉痉挛或促进侧 枝循环来增加冠状动脉供血，或通过减弱心室壁肌张力，降 低心肌收缩强度及减慢心率来减少心肌需氧量，恢复咖、氧 供需平衡而发挥治疗作用。以N0供体药物硝酸酯类及亚硝 酸酉％类、D一受体阻滞剂、钙离子通道拈抗剂为代表的传统 抗心绞痛药物，发挥药效主要是依赖于影响心率和心脏及外 围的血流动力学，这就限制了它们的适用范围。新近投入使 用的ATP敏感钾通道开放剂虽然有所改进，还是没有彻底根 除对血流动力学的影响。 由瑞士的Homnann—LaRoche公司开发，美国CV 新的抗心绞痛药物。雷诺嗪属于代洌训节剂，具有心脏选择 性。雷诺嗪是部分脂肪酸氧化抑制剂(pF0x)，通过阻滞线 中文摘要 粒体内的脂肪酸氧化，提高了线粒体单位耗氧的产能量，进 而改善心肌的缺血、缺氧状况。在发挥抗心绞痛作用时雷诺 嗪不会引起血流动力学的任何变化，这是其它抗心绞痛药物 不可比拟的。目前所研究的雷诺嗪都是消旋的，鉴于人们对 药物手性的重视，研究雷诺嗪的光学异构体的合成方法并对 它们分别进行研究是非常必要的。 目的：合成抗心绞痛新药雷诺嗪的R一型和s一型光学异构 体，测定它们的比旋光度，并且进行合成工艺优化。对其它 的合成工艺进行探索。 方法：该化合物的合成工艺共有四步。①以2，6．二甲基 苯胺为原料，首先用氯乙酰氯酰化得到N。(2，6一二甲基苯基) 氯乙酰胺(1)。②l与无水哌嗪进行哌嗪的单取代反膨得刨 1一[(2，6．二甲基苯基)胺甲酰甲基]哌嗪(2)。③以邻甲氧基苯 酚为原料，与环氧氯丙烷缩合成醚得到3．(2一甲氧基苯氧基1-l， 2一环氧丙烷(3)。如果环氧氯丙烷是手性的，在合适的条什 下，产物(3)也具有手性。④2与3缩合得到最终产物N一(2， 6．二甲基苯基)．4一[2。羟基．3．(2．甲氧苯氧基)丙基]。l，哌嗪乙酰 胺(4)。当产物(3)具有手性时，在合适的条件下最终产 物也具有手性。 结果：比较了几种合成消旋雷诺嗪的工艺条件，从中选 出最好的。研究了适宜合成光学异构体的一I：艺条件。合成的 (c=1inmethan01)。 =+9．60。，R—Ran01azine：[a]苫=一9．61。 1H，NMR、1 3C一1HCOSY、DEPT_NMR、13C．NMR、MS—ESI 中文摘要 0一H)， 2．2044(6H，s，l8一H，l9一H)，3．27976—3，47224(2H，m，1 示存在19种c的信号(其中哌嗪环上是两组相同的c)：2种 cH，信号，5种一cH2一信号，7种=cH一信号，5种季碳信号。 据，可以确证产物为雷诺嗪。 结论： 1．合成了抗心绞痛新药雷诺嗪的R．型和S一型两种光学异构 体，合成原料易得，操作简单。 o inmethan01)。 =+9．60。，R_Ranolazine：f1篙=一9．6l。(c=l 3．改进了原有的合成工艺，收率有所提高，操作进一步简化， 更加符合绿色环保要求。 关键词：雷诺嗪：RS．43258：尺一环氧氯丙烷；S一环氧氯 丙烷；代驸调节剂；部分脂肪酸氧化抑制剂；抗心绞痛药物； 手性合成