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肿瘤标志物在肺癌治疗中的价值上海交通大学附属胸科医院肺内科主任????韩宝惠教授 肺癌已成为威胁我国国民健康的一大杀手。2008年，卫生部公布的第三次全国居民死亡原因调查结果显示:城市居民死因中，恶性肿瘤居首位[i]。其中，肺癌已代替肝癌成为我国首位恶性肿瘤死因（占全部恶性肿瘤死亡的22.7%）。过去30年间，中国肺癌死亡率上升了465%，且发病呈年轻化趋势[ii]。肺癌的诊断和治疗值得医学界给予足够重视。 肺癌的病理学分型主要有非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）两种，其中非小细胞肺癌约占75%[iii]。不同的病理分型对治疗方案的选择有重要影响。对无法手术切除或肿瘤负荷高的非小细胞肺癌，目前常用的标准治疗方案是以含铂方案为基础的综合治疗。除了准确诊断外，如何对癌症治疗疗效进行评估和监测，对患者的治疗质量和结果至关重要，同时也是医学研究的一大课题。 影像学资料分析是评估肿瘤疗效的常规手段。然而对于部分病灶如肺不张、心包积液、胸腔积液、前放疗治疗野的肿瘤、淋巴管侵袭病灶、胸膜性肺癌等，影像学不可测量。而肿瘤标志物的使用则可有效填补影像学的不足，解决这一难题。 1. 肿瘤标志物CEA、CYFRA 21-1和NSE 肺癌的常见肿瘤标志物中，对疗效和预后评估有较大临床意义的主要有CEA（癌胚抗原），CYFRA 21-1（细胞角蛋白片段19）和NSE（神经元特异性的烯醇化酶）。 CEA为糖蛋白，是广谱性肿瘤标志物。成年健康个体的CEA水平较少升高。而腺癌和大细胞肺癌会导致CEA显著升高，这使CEA在NSCLC的鉴别诊断（与CYFRA 21-1联合检测）、预后评估、晚期肺癌治疗疗效监测、肺腺癌复发的早期发现等方面具有一定临床意义。 CYFRA 21-1片段为细胞结构蛋白，在癌症患者，尤其是NSCLC患者病例中经常释放入血，是NSCLC敏感性最高的肿瘤标志物，尤为适用于肺鳞癌，对NSCLC的预后和疗效评估具有显著的临床价值。相关研究显示：CYFRA的升高早于临床症状的出现和CT等影像学的检查结果，可以较早提示疾病进展。在初次治疗前，CYFRA的水平可以预测后续治疗的疗效。 NSE是小细胞肺癌诊断的重要标志物，NSE高水平 (100 mg/L)，怀疑恶性肿瘤则提示可能为SCLC ，同时也用于异位的神经内分泌肿瘤，肝癌，淋巴瘤和精原细胞瘤的鉴别诊断 。NSE的水平反应SCLC的治疗效果，对SCLC治疗的检测及早期发现复发，以及对NSCLC的预后评估都有重要的临床意义。NSE对SCLC的诊断阳性率66.7%，广泛期达80%。 2. CEA、CYFRA21-1和NSE对中国晚期NSCLC人群的临床评估 肺癌的肿瘤标志物可用于肿瘤的鉴别诊断与组织学分型，特别是原发部位不明的肺癌。CEA，CYFRA21-1和NSE水平的显著升高提示恶性肿瘤，初始诊断时表达和释放的肿瘤标志物是肺癌预后和治疗监测的重要指标。CEA，CYFRA21-1和NSE作为独立的预后因子，对于NSCLC有着重要的临床意义。对我国肿瘤医务工作者来说，CEA、CYFRA21-1和NSE是否适用于中国晚期NSCLC人群化疗检测和预后是一项重要课题。2006年10月至2008年3月间，上海交通大学附属胸科医院就此开展了一项针对111例晚期NSCLC患者的临床研究。 该研究入选患者为组织或细胞病理确诊、影像学分期为IIIB和IV期的NSCLC初治患者，都具有至少一个可测量的肿瘤病灶，预期生存时间大于三个月，无主要器官功能障碍，且骨髓象及肝肾功能正常。 对入选患者，本项研究采用三代含铂化疗方案，治疗至少4个周期。所有样本在－77 冷冻保存，采用商业化的CEA，CYFRA21-1和NSE试剂盒进行标本的检测。在第一次化疗之前和第二个化疗周期之后分别采集样本。选用Kaplan-Meier法计算生存率，Log-rank分析法统计生存率差异，ox’s 模型分析独立预后多因素分析，SPSS11.5软件进行数据统计计算，并采用RECIST标准在每两个治疗周期进行有效性评估。TTP（疾病进展时间）和OS（总生存时间）自化疗开始时间算起。 研究发现，治疗有效组的TTP时间显著延长，PR（部分缓解）对照组的TTP中位值为9.7个月，而进展（PD）组的对应值仅为2.1个月。显示疗效和TTP显著相关。肿瘤标志物CEA降低与升高或保持的患者，其TTP中位值为分别为9.2个月与4.3个月；CYFRA21-1降低与升高或保持的患者为9.1个月和4.2个月；NSE降低与升高或保持的患者为8.7个月和4.7个月。可见，放疗有效和CYERA降低是TTP的预测因素。此外CEA降低组及NSE降低组也显示出TTP延长的治疗效果。值得注意的是，3个标志物水平都下降的患者TTP时间最长。 OS方面，研究所选111名患者