BCG对感染啮齿类疟原虫C57BL%2f6小鼠免疫应答的影响及其机制研究.pdf

·中文论著摘要· BCG对感染啮齿类疟原虫C57BL／6小鼠免疫应答的 影响及其机制研究 刖 舌 疟疾是疟原虫通过媒介昆虫蚊传播的一种对人类健康危害极为严重的寄生 原虫感染性疾病。2010年WHO疟疾报告显示全球约33亿人口受到疟疾威胁。 在疟疾流行区，疟原虫与结核、艾滋病、蠕虫等其他病原体共同感染现象十分常 见并普遍存在。疟原虫与发病率第一位的结核共同感染是近年来凸显的公共卫生 问题。然而，关于结核对疟疾感染进程和结局的影响及其相关机制尚不明确。因 此，探讨疟疾流行区病原体之间的相互作用特点，特别是对疟疾免疫应答的影响 及其相关机制，不仅可进一步充实对疟疾免疫的认识，而且无疑将为揭示疟疾流 行区病原体相互作用的细胞和分子机制提供新的理论依据。 血清流行病学研究已经揭示流行区疟疾发生的一些鲜明特征，严重炎症反应 导致脑疟等免疫病理损伤是5岁以下儿童死亡的主要原因，然而，反复暴露于疟 原虫感染的个体可逐步建立低原虫血症水平的带虫免疫。调控保护性与病理性免 疫平衡无疑是疟疾防控的关键。啮齿类疟原虫感染小鼠为深入探讨抗人疟保护性 免疫应答机制，提供了一种宝贵的实验动物模型。啮齿类动物模型的研究数据显 示，不同小鼠在感染同种疟原虫时，会出现死亡和白愈两种截然不同的结局。同 一小鼠感染不同疟原虫时，会出现免疫保护或免疫病理两种不同的免疫应答模 式。C57BL／6小鼠感染夏氏疟原虫后可以自愈，但感染伯氏疟原虫后可诱导致死 的神经系统疾病(通常称为实验性脑型疟疾)。在疟原虫感染早期，以IFN_Y分 泌增加为主的Thl型细胞免疫应答遏制疟原虫的爆发性增殖。随之，由Th2型细 胞辅助B细胞产生特异性抗体，能够有效地清除疟原虫，防止复发和再燃。过度 的Thl免疫应答及前炎症细胞因子分泌会造成病理损伤或引起宿主死亡。由此表 明：抗疟保护性免疫依赖于Tlll和Th2型免疫应答的有效建立和协调过渡。 cell，APC)，树 作为活化初始T细胞的专职抗原提呈细胞(antigenpresent 突状细胞(dendriticcell，Dc)在固有和适应性免疫应答协调建立过程中起到了 17XL， 关键的桥梁作用。前期的实验证明，致死型约氏疟原虫(P胁mo西“myDe以f 子在表达水平上均存在显著的差异。与其他大多数感染性疾病一样，红内期疟原 虫诱导宿主产生的抗感染免疫效应可对其施加控制。啮齿类动物模型和人类研究 的数据显示，Treg在疟原虫感染过程中出现明显活化与增殖。Treg可调控疟疾急 性期前炎症应答和／或T111记忆反应，Treg通过与免疫细胞直接接触和产生调控性 细胞因子IL．10和TGF．B抑制细胞免疫应答。我们前期的研究结果也证实，P． 细胞免疫应答效应强度的关键因素。 疟疾与其他病原体共同感染在疟疾流行区较为常见，其中有的病原体共同感 染可提高宿主抗疟免疫的保护效应并能抑制疟疾的发生。研究显示，TB感染可 诱导宿主产生CD4十Thl应答，消除IFN吖的小鼠感染TB加速小鼠死亡。BCG是TB 减毒活疫苗，能够启动以分泌IFN吖为主的Thl细胞免疫反应，并进一步活化巨噬 细胞吞噬TB。BCG预先免疫小鼠感染P．y17XL后，可迅速建立以IFN吖升高为主 的Thl应答，同时虫体血症水平也显著低于未接种BCG的对照鼠，并具较高生存 c 率；BcG免疫的C57BL／6小鼠对Pc五口施“优AS感染呈现显著的易感性。此外， BCG预先免疫的wistar大鼠也可抑制红外期疟原虫的发育。然而疟疾感染发生 后，免疫接种BCG是否能诱导宿主产生有效的免疫保护，尤其是能否降低CM的 发生风险目前尚不清楚。有关于BCG对疟疾免疫应答的影响及其相关机制尚需进 一步明确。 本研究利用可诱导免疫保护或免疫病理两种不同感染结局的疟原虫与不同 时相BCG共同感染鼠疟模型，动态观察BCG对小鼠感染进程与感染结局的影 响。特别是通过对比分析宿主固有免疫和适应性免疫应答特点，旨在进一步揭示 疟原虫与BCG共同感染的相关细胞和分子机制，以期为疟疾流行区新的防控策 略的确立提供理论依据。 实验方法 1、实