依达比星药理毒理的研究.pdfVIP

-_锄一 交流论文 秀，锄★-： 磊遽__- 依达比星药理毒理研究 周彤王防彤 四川抗菌素工业研究所 依达比星为蒽环类抗肿瘤抗生素，由于其葸环结构上第四位无甲氧基，其亲脂性比柔红霉素强， 细胞吸收速率也较快。大量的研究证明，其体内外抗肿瘤活性比阿霉素强，而心脏毒性则比柔红霉素 和阿霉素小。 一、药效学研究 1．体外试验 用MTT法体外抗肿瘤筛选试验结果表明，对典型蒽环类抗生素——阿霉素(IC，o=2．5斗M)和柔 rat 红霉素(IC卯=O．5斗M)具有一定耐药性的H一35大鼠肝细胞瘤(H一35 hepatoma)，它对依达比星 (Ic∞=o．025pM)的敏感性比前两者高得多。依达比星同时抑制DNA合成和细胞生长，但DNA合成 对依达比星的敏感性显著低于细胞增殖的敏感性(IC。值分别为0．5IXM和0．025灿M)。当浓度为 O．1 M时，依达比星与柔红霉素对H一35大鼠肝细胞瘤(H一35rat p hepatoma)增殖的抑制率分别为 83％和低于30％。依达比星抑制Hela细胞增殖的作用比其原形药——柔红霉素高27—100倍。说明依 达比星的细胞毒性比柔红霉素强。 依达比星在一定范围内对人腺癌细胞的毒性比柔红霉素强，并表现出抑制人子宫癌、宫颈癌、乳 腺癌和黑色素瘤细胞株增生的作用，并呈量效关系。依达比星抑制70％的肿瘤细胞集落形成所需的浓 度比柔红霉素低2—20倍。 依达比星的主要代谢产物依达比醇在体外的活性与依达比星相似，依达比星对人小细胞肺癌细胞 表现出较弱的交叉耐药性(阿霉素、柔红霉素和依达比星的耐药性程度分别为43．1，5．9和4．8)。在 对阿霉素耐药的大鼠成蚀质细胞瘤(ratglioblastomacell)和具有多药耐药性的弗罗德白血病细胞 Leukaemaia (Friend cells)中也发现了这种现象。 2．体内试验 (1)临床前试验 依达比星及其代谢产物静脉注射或口服后在体内(实验性白血病模型)抗肿瘤活性优于阿霉素， 至少和柔红霉素活性相当。在鼠肿瘤模型中，依达比星对L1210，Gross和P388白血病和一些实验性 T细胞淋巴瘤的抑瘤作用是柔红霉素、阿霉素的4—8倍。在已发表的资料中，依达比星在鼠实体瘤模型 中的抑瘤作用已得到证实，其中包括早期乳腺癌、肉瘤S180和MS一2肉瘤。在一些抑制鼠实体瘤的实 验中，依达比星表现出活性时的有效剂量比柔红霉素和阿霉素低4-10倍。 依达比星口服给药时同样具有抗肿瘤活性，当口服剂量是最适静脉给药剂量的4倍时，便可获得 与静脉给药相同的抑瘤活性。按0．5、1．0或2．0mg／kg／day的剂量给小鼠灌胃3天后，小鼠体内的肉瘤 S180细胞的生长随不同的给药剂量而相应地受到抑制，呈量效关系。当以2．0mg／kg／day剂量给小鼠灌 胃后可使瘤细胞的生长速度降低50％，并将小鼠的平均存活时间从17天(未给药的对照组)延长至 氇197堍 ● ● ●● ．● 囊冁 臻。≯ 第九届全国肿瘤药理和化疗学术会议论文集 _移一， 38天。(见表1) 本品对裸鼠的乳腺癌、肺癌、黑色索瘤、子宫癌和人体肿瘤异种移植性肉瘤的抗癌活性与柔红霉 素相似，其代谢物依达比醇也具有与依达比星相同的抗肿瘤活性。 表1口服依达比星对小鼠S180]为瘤的作用(n=10) a肿瘤体积指数(给药组，对照组％) (2)幄床试验 据报道，52位成人静脉注射依达比星2至3日以上，剂量为20至45mg，m2，其中43位为急性白血病 患者，