家族性特发性肺纤维化遗传因素研究进展.docVIP

家族性特发性肺纤维化遗传因素研究进展 特发性肺纤维化( IPF)是一组病因不明，以弥漫性肺泡炎、肺泡单位结构紊乱和肺纤维化为特征的慢性炎症性间质性肺疾病，是肺纤维化疾病中的重要类型之一。其发病可能与病毒感染、氧化应激、自身免疫、药物、吸人有机或无机粉尘、吸烟、胃食管反流病等有关。IPF通常为散发，但也可发生在家族中。有报道，家族性特发性肺纤维化( FIPF)约占总IPF的0.5%-2.2%。近些年开展的一些遗传学研究认为，遗传因素或先天性易感因子的存在可能与本病有关。现重点介绍肺表面活性蛋白基因、ELMOD2基因及端粒酶基因与FIPF的研究进展，为FIPF的进一步研究提供信息。一、FIPF诊断要点与IPF有类似的临床症状和体征，主要为咳嗽和进行性呼吸网难，双下肺听诊可闻及吸气末爆裂音；与IPF有类似的高分辨率CT表现，最常见的是位于双肺下叶的周边部与胸膜下的网格状影、不规则线状影和蜂窝状改变；其组织病理学表现为普通问质性肺炎( UIP)；一个家族中有2位或更多成员患IPF，或在一级亲属中至少有2位诊断为IPF。二、FIPF相关基因研究进展多数报道倾向于FIPF为常染色体显性遗传。虽然很难从一个家族成员中分离出特定的遗传因素，但从从小就居住在不同地方的家族成员的发病情况来看，基因异常可能在肺纤维化发展中起一定作用。目前报道主要集中于肺表面活性蛋白( SP)基因、ELMOD2基因及端粒酶基因。1．肺SP基因：肺泡型上皮细胞可分泌肺表面活性物质( PS)。目前已知，PS是一种磷脂蛋白复合物，90%为磷脂，8%~10%为肺SP。因SP可以提高磷脂在气液交界处的吸附力，从而降低肺泡表面张力，故对维持正常肺功能至关重要。SP可分为SP-A、SP-B、SP-C和SP-D四种亚型，其中SP-A和SP-D为亲水性蛋白，SP-B和SP-C为疏水性蛋白。早期对SP与肺纤维化的相关研究多集中于SP-C。SP-C是曰前已知的疏水性最高的多肽。编码SP-C的基因( SFTPC)位于人类第8号染色体短臂。许多研究证明，SFTPC的变化与FIPF的发生有关。van Moorsel等对20例FIPF患者及20例散发性间质性肺炎(IIP)患者进行SFTPC测序，发现5例FIPF患者存在SFTPC的突变，而对照组和散发性IIP患者未发现此突变。研究还发现，发生SFTPC突变的儿童，常与非特异性间质性肺炎(NSIP)、脱屑性间质性肺炎( DIP)、肺泡蛋白沉积症(PAP)等临床病理诊断有关；而成人主要与IPF诊断有关，NSIP和DIP均较少。SP-C的加工与分泌依赖于一种膜表面ATP结合区的脂质转运蛋白ABCA3。研究表明，许多存在SFTPC突变的患儿同时存在ABCA3突变，推测SFTPC联合ABCA3突变决定了该病的严重程度。但突变的ABCA3能否作为成人FIPF的一个致病基因或修饰基因，尚不明确。Nogee等对l例特发性NSIP的患儿及其患有特发性DIP的母亲进行研究发现，SFTPC的第4个内含子的第1个碱基存在突变，改变了BstN I限制酶的识别位点，从而阻碍SP-C前体蛋白的正常合成。Wang等报道了SP-A2基因(SFTPA2)的突变可能导致家族性IPF和肺腺癌。已知SP-A有2个亚型，SP-A1和SP-A2，分别由基因SFTPA1和SFTPA2编码，对家族编码为F27的29例FIPF和（或）肺癌患者进行全基因连锁作图发现，均存在位于SFTPA2 -个等位基因的231密码子的碱基改变（GGG变为GTG）。目前作者推测，SFTPA2突变导致IPF的机制为：累积的SP-A2变异可能导致肺泡型上皮分泌细胞的未折叠蛋白反应，并诱导内质网应激( ER? stress)，这种应激可加速肺泡上皮细胞凋亡。另外，该突变可导致分泌至肺泡腔的SP-A减少，又因SP-A与自身免疫调节关系紧密，因此可同时导致自身免疫紊乱。综上所述，Lawson等认为，SRTPA2突变导致肺泡型上皮细胞增高的内质网应激，以及可能引起的自身免疫紊乱是增加FIPF和肺腺癌发生的可能遗传冈素。2．ELMOD2基因：近年发现，ELMOD2属于一个蛋白家族，其表达的高度保守的结构域存在于许多真核蛋白如Ced-12和ELM01-3中。这些分子对细胞凋亡、吞噬、迁移等信号转导通路有一定影响。Hodgson等的研究表明，ELMOD2基因与FIPF的发病有一定联系。对来自芬兰东南部（该地区无论是FIPF还是散发性IPF，发病率均明显高于芬兰其他地区）的6例FIPF进行基因组扫描，包括14例患者以及其33位一级亲属，结果发现了位于第3、4、9、12、13号染色体的5个可能的突变基因位点。为深入研究，将研究范围扩大至东南部的24个家族，并最终扩大至整个芬兰的35个家族共45例患者。结果发现