第五章 药物制剂的稳定性12.03.22.pptVIP

第一节 概述 第二节 药物稳定性的化学动力学基础 第三节 制剂中药物的化学稳定性 第四节 药物及制剂的物理稳定性 第五节 药物与药物制剂稳定性的试验方法 第六节 固体药物制剂的稳定性 §5.1 概述 一、研究药物制剂稳定性的意义 药物分解变质 探讨影响药物制剂稳定性因素与提高制剂稳定化措施 研究制剂稳定性试验方法，制订药物产品有效期，保证药物产品的质量，为新产品提供稳定性依据。 筛选出最佳处方，为临床提供安全、稳定、有效的药物制剂。 反应级数 1. 反应级数 （二）一级反应 化学动力学基本概念 半衰期( t1/2 ）、有效期（t0.9） 获得预期结果的办法： 精心设计实验 对实验数据进行正确的处理 第三节 制剂中药物的化学稳定性 降解反应 一.水解 （2）青霉素和头孢菌素类 青霉素类药物分子中存在 ?-内酰胺环，在H+或OH-影响下，易裂环失效。 如氨苄青霉素在酸、碱性溶液中，水解产物为?-氨苄青霉酰胺酸。 头孢菌素类药物?-内酰胺环，易水解 如头孢唑啉在酸与碱中都易水解失效 （2）青霉素和头孢菌素类 青霉素 ?-内酰胺环 在H+或OH-影响下，易开环失效。 二. 氧化 芳胺类 1.异构化（光学异构、几何异构） 光学异构 (optical isomerization)：可分为外消旋化作用(racemization)和差向异构(epimerization) 左旋肾上腺素水溶液在pH 4左右产生外消旋化作用，外消旋以后，只有50%的活性。应选择适宜的pH。 左旋莨菪碱也可能外消旋化。 制剂中药物的化学降解途径 5. 表面活性剂的影响 6. 处方中基质或赋形剂的影响 聚氧乙二醇能促进氢化可的松分解，有效期6个月 聚氧乙二醇可使乙酰水杨酸分解 硬酯酸钙、镁可能与乙酰水杨酸反应形成相应盐，提高了系统的pH，使乙酰水杨酸溶解度增加，分解速度加快。 影响药物制剂稳定性的处方因素 二、外界因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法 外界因素 （1）温度的影响 Van’t Hoff规则，温度每升高10 ℃，反应速度约增加2~4倍。 具体实验方法 例题：某药物制剂，在40℃、50℃、60℃、70℃四个温度下进行加速实验，测得各个时间的浓度，确定为一级反应，用线性回归法求出各温度的速度常数，结果见下表. 将上述数据（lgk对1/T）进行一元线性回归，得回归方程：lg k=-4765.98/T+10.64 （3）空气（氧）的影响 大气中的氧进入制剂的主要途径： ①氧在水中有一定溶解度。 ②药物容器空间空气中。 解决方法:惰性气体驱出空气 真空包装 加抗氧剂 液体制剂：溶液中和容器空间充分通惰性气体 固体药物：除通惰性气体外，也可真空包装 抗氧剂（antioxidants) （4）金属离子的影响 来源：原辅料、溶剂、容器以及工具等 机理：缩短氧化诱导期，增加游离基生成速度 解决办法：控制原辅料质量，不用金属器具；加入螯合剂如依地酸盐或枸橼酸、酒石酸、磷酸、二巯乙基甘氨酸、EDTA等附加剂。 （5）湿度和水分的影响 （5）湿度和水分的影响 药物是否容易吸湿，取决其临界相对湿度（CRH%）的大小。 CRH%：水溶性药物吸湿量迅速增加的相对湿度 例：氨苄青霉素极易吸湿，CRH%为47%，如在相对湿度（RH%）75%条件，放置24h，可水解约20%，同时粉末溶化。 意义：包装材料长期与药物接触，影响大 种类： 玻璃、塑料、橡胶、金属等 指标：水汽透过性、透光性、化学惰性、毒性 解决方法：选择适当包装材料 总结：影响药物制剂稳定性的外界因素 1.制成固体剂型 水溶液中不稳定的药物，可制成固体制剂。 供口服做成片剂、胶囊剂、颗粒剂、干糖浆等 供注射则做成注射用无菌粉末，可使稳定性大大提高。 2. 制成微囊或包合物 如维生素A制成微囊稳定性有很大提高 有些药物可以用环糊精制成包合物。 5. 采用粉末直接压片或包衣工艺 一些对湿热不稳定药物，直接压片或干法制粒 如氯丙嗪、对氨基水杨酸钠等，均做成包衣片。 个别对光、热、水很敏感药物如酒石麦角胺，采用联合式干压包衣机制成包衣片. 例如青霉素钾盐，可制成溶解度小的普鲁卡因青霉素G（水中溶解度为1:250），稳定性显着提高。 青霉素还可与N, N-双苄乙二胺生成青霉素G（长效西林），其溶解度进一步减小（1:6000），故稳定性更佳，可以口服。 第五节 药物与药物制剂稳定性的试验方法 （p77） 稳定性试验的目的： 考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律 为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据 通过试验，建立药品有效期 。 生产规模（大）、生产工艺（稳定） 质量标准 包装 分