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药物致儿童耳毒性损害研究进展_医学论文 药物致儿童耳毒性损害研究进展_医学论文 关键词：1.聋/化学诱导2.儿童 　　我国每年新增3万儿童因用药不当而致耳聋，药物的耳毒性损害已成为儿童听力致残的最主要因素。了解药物耳毒性损害的病理基础，掌握耳毒性药物对儿童作用的规律，对预防耳毒性损 　　1.关于听力损害的敏感期 　　实验证明包括人在内的许多哺乳动物发育过程中，耳蜗存在着对听力损害因素高度敏感的时期。此期也是耳蜗解剖生理功能的快速发育时期[1]。 　　1.1动物的敏感期 　　不同动物的敏感期各不相同，如大鼠的敏感期为生后11天～20天[1]，猫为生后~13天。 　　由于大鼠和小鼠听力发育是在其生后，所以它们是研究耳毒性药物损害敏感期极好的动物模型[1，3]。在这一阶段不仅解剖结构趋于更成熟，且电生理功能也同步发育，这从耳蜗内电位、耳蜗微音器电位、扭曲性耳道声响发射（DPOAEs）和脑干听觉诱发电位（BAEP）等测试中已得到证实。与此同时，耳蜗还经历许多生化和分子学的重要变化[1]，主要包括以下方面： 　　1.1.1鸟氨酸脱羧酶 　　鸟氨酸脱羧酶（ODC）是体内多胺生物合成途径中的关键酶，它负责调节体内多胺浓度以适应正常细胞生长发育的需要，在大鼠发育过程中，耳蜗组织内始终有高ODC活性，以生后第3天～25天显著，其中第10天最高，与耳蜗上皮细胞、外毛细胞及神经末稍等细微结构分化成熟时期一致。而大鼠出生时耳蜗神经相对成熟，ODC活性也相对较低，与成年大鼠出生相似。总之，组织形态分化最活跃者往往显示更高的ODC，表明ODC在耳蜗发育过程中起了重要作用。有学者以ODC特异性抑制剂α-二氟基鸟氨酸成功地诱导了未成熟大鼠耳蜗功能异常。已有实验表明卡那干霉素能抑制未成熟大鼠耳蜗ODC活性，提法氨基糖甙类抗生素对ODC的抑制作用可能是该类药耳毒作用的关键因素。 　　1.1.2na+-K+ATP酶 　　动物实验已表明该酶在耳蜗血管纹区活性较高，尤以耳蜗基底回血管最突出。未成熟大鼠血管纹内该酶活性与耳蜗内电位成熟程度一致。细胞化学定位研究表明该酶位于血管纹边缘细胞的基底侧，酶的这种分布使其极易被通过血管进入的药物所抑制。 　　1.1.3腺苷酸激酶 　　通过对小鼠内耳组织匀浆研究发现，该酶在耳蜗的活性增高主要有两个时期：①妊娠第16天～19天为耳蜗和前庭的酶活性增高；②从出生到生后6天为耳蜗管侧壁组织的酶活性发育，后者与小鼠血管纹的成熟与内淋巴K+增加非常含量一致。 　　1.1.4抗氧化剂酶 　　在豚鼠耳蜗发育过程中还发现多种抗氧化剂酶包括超氧歧化酶、过敏化氢酶、谷胱甘肽过氧化酶及锰过氧化酶等活性增高，它们在耳蜗发育中的作用有待于进一步研究。 　　1.2人类的敏感期 　　迄今尚无有关人类发育敏感期的确切研究，但妊娠5月~足月新生儿耳蜗发育相对于生后2周~3周幼年大鼠耳蜗，从而推测人类耳蜗发育敏感期主要在足月出生前。已有多篇报道早产儿对耳毒性药物特别敏感[1，3]。 　　2.常见的耳毒性药物 　　2.1氨基糖甙类抗生素 　　该类药具有耳毒性、肾毒性和-肌肉阻滞等多器官副作用。由于肾脏再生强，而耳蜗却缺少再生能力，故肾毒性是可逆的，耳毒性是永久的。随着该类药物的广泛应用，已成为生后儿童致聋最常见的药物。 　　2.1.1关于动物实验研究 　　实验表明，在大鼠耳毒敏感期给予庆大霉素更易引起BAEP异常[1]。由于氨基糖甙类抗生素主要损伤外毛细胞而致听力障碍，DPOAEs为其提供了一个敏感的早期检测方法。在猫和小鼠的实验也得到相似的结果[1]。Conlon[2]等给豚鼠补充铁（每日2mg~6mg/kg），庆大霉素（每日100mg/kg）共30天，测试复合动作电位（CAP）阈值的变化评估耳蜗功能。结果显示：铁剂与庆大霉素联合应用和单纯应用庆大霉素比较，前者使CAP阈值迅速明显增大。进一步证明了铁在氨基糖甙类抗生素毒性中的内在作用以及在高血清铁患者中应用氨基糖甙类抗生素存在着很大的潜在危险性。 　　2.1.2关于临床研究 　　氨基糖甙类抗生素耳毒性损害的发生率与患儿年龄、药物种类、剂量疗程、围产期并发症、是否与其它耳毒性药物联合使用以及遗传因素等有关。 　　2.1.2.1年龄以往认为氨基糖甙类抗生素诱导新生儿耳毒性损害发生率低于成人，但随着听力检测方法的改进，已有证据表明其发生率素诱导新生儿耳毒性损害发生率低于成人，但随着听力检测方法的改进，已有证据表明其发生率高于成人，其中早产儿高于足月新生儿[3]。近处若干药物动力学研究还表明与成人相比该类药物在早产儿甚至足月新生儿体内的半衰期长，总体清除率低下[3~5]，因而药物易在体内蓄集而引起耳毒性损害。建议丁胺卡那霉素剂量为每天10mg/kg，奈替米星6mg~7mg/kg,