血管内皮生长因子在头颈部肿瘤的表达及意义_医学论文.docVIP

血管内皮生长因子在头颈部肿瘤的表达及意义_医学论文 血管内皮生长因子在头颈部肿瘤的表达及意义_医学论文 【摘要】 肿瘤的生长、浸润和转移依赖于血管生成，血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）是目前已知的作用最强的促血管生成因子之一，VEGF特异性作用于血管内皮细胞，通过促进内皮细胞增殖、增加血管通透性，以诱导肿瘤血管生成，在肿瘤的发生发展中起关键作用。因而VEGF在判断肿瘤的恶性程度和预后及治疗方面有重要的临床应用价值。 【关键词】 血管内皮生长因子 血管生成 肿瘤 预后 治疗 综述文献 A 血管生成是指活体组织在已存在的微血管床上牙生出新的以毛细血管为主的血管系统过程。血管生成与实体瘤的发生、转移密切相关，血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）是目前已知的作用最强的促血管生成因子之一［1］。肿瘤细胞通过合成分泌血管生成因子，诱导肿瘤血管形成、协助肿瘤细胞进入脉管系统，促进肿瘤侵袭转移［2］。越来越多的资料表明，VEGF的高表达不仅与肿瘤发生，发展有关，而且与预后也密切相关［3,4］。随着肿瘤研究的深入，对刺激肿瘤血管生长起重要作用的因子VEGF也日益受到关注。 1 VEGF家族及其结构 1.1 VEGF家族 VEGF最早是1983年由Senger等［5］从line 10荷瘤豚鼠的癌性腹水和瘤细胞培养液中提炼出的某种能增强微血管通透性的物质。1989年Gospodarowicz等［6］从正常牛垂体滤泡星形细胞培养液中发现存在某种能明显促进某些内皮细胞有丝分裂的物质，后证实为VEGF。VEGF是一具有多种功能的细胞因子，为血小板衍生生长因子超家族的重要成员。除VEGF外，尚发现了一些与VEGF结构、功能相似的多肽，包括VEGF、VEGF、VEGF、VEGF及胎盘生长因子（PIGF），构成了VEGF家族。VEGF家族成员与不同的受体结合增加了血管通透性，刺激了脉管形成或生成［7］。 1.2 VEGF结构 VEGF是一种与肝素结合的糖蛋白，有两个亚基以二硫键结合，分子量34 42?kD［8］。VEGF基因位于6p21.3，全长28?kb，编码VEGF的基因约14?kb，由8个外显子和7个内含子组成。RNA不同的剪接方式形成VEGF不同的单体，根据其所含氨基酸的数目，分别命名为VEGF121、VEGF145、VEGF165、VEGF189及VEGF206，编码VEGF121者是外显子1 5及8，编码VEGF145者是1 6及8号外显子，编码VEGF165者是1 5及7、8号外显子，编码VEGF189者是所有8个外显子，编码VEGF206者比编码VEGF189者多一段插入片断。但通过cDNA扩增分离纯化的仅有VEGF121、VEGF165及VEGF189，同源的2个单体通过二硫键连接构成相应的VEGF亚型。VEGF与细胞膜或基底膜上的含肝素蛋白多糖结合，结合程度决定于VEGF和肝素的亲和力。一般VEGF121不与肝素结合，故呈游离态；VEGF165与肝素亲和力较弱，部分以可溶性方式分泌到细胞外；而另外三者与肝素亲和力较强，常呈非游离态。肝素、硫酸乙酰肝素、纤维蛋白溶酶等可促使VEGF脱离结合位点，进入体液，发挥生物学效应［9］。 2 VEGF在肿瘤血管生成中的作用 Folkman提出“肿瘤生长与转移依赖于血管生成”的观点，认为对于实体瘤而言，其生长分为两个 阶段：无血管长入的血管前期和血管期。血管前期的肿瘤组织生长慢，且长到1 2?mm3（106个细胞）后便不再持续，只有血管化的肿瘤才能生长到具有临床意义的大小。大量的研究表明，肿瘤的生长依赖血管新生，转移很少发生在血管新生之前，肿瘤的转移及其在转移部位的生长也依赖肿瘤组织的血管新生。肿瘤新生血管有重要作用：（1）输送氧气、营养，转运代谢产物，满足肿瘤组织无限生长的需要；（2）内皮细胞本身对肿瘤细胞有旁分泌刺激作用，它产生生长因子、细胞因子促进瘤细胞生长转移；(3)肿瘤的血管化使癌细胞易于接近血管系统；并且肿瘤血管的结构缺陷（缺乏基底膜、内皮细胞间常有裂隙）更有利于肿瘤的血管播撒［10］。此外，Riedel等［11］发现头颈鳞状细胞癌中的肿瘤血管形成可以使肿瘤细胞凋亡减少，从而加速肿瘤生长速率。肿瘤的血管生成受血管形成促进和抑制因素的影响。根据HamHan“血管形成有关平衡假说”，血管形成促进因子的增多或抑制因子的减少，会打破平衡，使血管生成处于开放状态，引发血管新生。在众多促血管形成因子中，VEGF是一种强效的内皮细胞转异性有丝分裂原。它是一种分泌性糖蛋白，可由肿瘤细胞，肿瘤间质中的巨噬细胞，成纤维细胞，淋巴细胞等分泌，作为胞外信息分子与靶细胞上的受体（F