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青蒿琥酯抗肿瘤实验研究进展_医学论文 青蒿琥酯抗肿瘤实验研究进展_医学论文 【摘要】综述近年来国内外青蒿琥酯抗肿瘤的体内外实验研究，探讨其抗肿瘤作用机理。认为青蒿琥酯抗肿瘤机理与其对肿瘤细胞株有直接杀伤作用，或与诱导细胞凋亡有关，还可能与其抑制肿瘤组织血管生成等有关。诱导肿瘤组织细胞凋亡的分子机制是通过p53非依赖性途径，与调节bcl基因下调、影响拓扑异构酶活性等有关。另外，青蒿琥酯与5氟尿嘧啶（5）有协同抗肿瘤作用，铁剂可能对青蒿琥酯有明显的协同抑瘤作用。目前对青蒿琥酯抗肿瘤的研究尚处在肿瘤细胞和动物实验水平，研究得出的结果也不完全一致，青蒿琥酯的剂量、疗程等不统一，今后有必要进一步合理开展基础和临床研究，从而开发出抗癌新品。 【关键词】青蒿琥酯/药理学抗肿瘤药综述指导性 1青蒿琥酯的体外抗肿瘤作用及机理的研究 不少学者对青蒿琥酯抗肿瘤细胞株的作用及其机理进行了研究，认为其机理与青蒿琥酯对肿瘤细胞株有直接杀伤作用或细胞毒作用有关，或与诱导细胞凋亡有关。 Woerdenbag等［3］用四甲基偶氮唑盐法（MTT）检测了青蒿素对小鼠艾氏腹水癌细胞的细胞毒活性作用，并测得其半数抑制浓度（IC50）时的细胞毒活性作用平均值与阿霉素对人肝癌HepG2细胞株接近。Lai等［4］发现双氢青蒿素对肿瘤细胞有杀伤作用，但对正常细胞则不受影响。Efferth等［5］报道了青蒿琥酯对55株肿瘤细胞的体外抑瘤作用。结果显示青蒿琥酯对白血?⒔岢Π┖头切∠赴伟谏亓觥⑷橄侔殉舶傲邢侔惺嗌窬蜕霭┫赴昃行ЧＲ虼耍衔噍镧ビ泄闫卓拱┗钚浴Ｖ艽用鞯龋?］用MTT法检测青蒿琥酯对人结肠癌细胞HCT、人红白血病细胞K562及人乳腺癌MCF细胞株的杀伤作用，结果发现青蒿琥酯对以上３种细胞株都有杀伤作用。张星等［7］研究发现青蒿酯钠对肝癌细胞BEL细胞生长有明显抑制作用，随着药物浓度的增加，抑制率越来越大，其IC50为21.4μg·mL-1。杨小平等［8］通过伊红染色法检测青蒿酯钠对人宫颈癌细胞（HeLa）的抑杀作用，用MTT法检测对人低分化鳞状上皮鼻咽癌细胞（CNE2和SUNE）的杀伤作用，结果发现青蒿酯钠对体外培养HeLa、SUNE-1、CNE2细胞均有杀伤作用，IC50分别为42.7μg·mL-1、1.29μg·mL-1、101.6μg·mL-1。张居馨等［9］发现青蒿琥酯对HeLa细胞的IC50为37μg·mL-1，而对人涎腺样囊性癌细胞系SACC的IC50在30.0μg·mL-1左右。 有学者认为青蒿琥酯抗肿瘤作用与诱导肿瘤细胞凋亡有关。李颖等［10］观察到青蒿琥酯对体外培养的人慢性粒细胞白血病细胞系K562细胞具有凋亡诱导作用，且随着药物作用时间的延长，细胞凋亡率增高，呈现时间效应关系。U937细胞为人组织淋巴瘤细胞株，李颖等［11］还对青蒿琥酯诱导U937细胞凋亡进行了观察，研究发现用6.25mg·L-1青蒿琥酯处理过的U937细胞，光镜下细胞核染色质凝集深染，核碎片形成，出现凋亡小体。电镜下可见膜包裹内有较完整的细胞器和细胞核碎片的凋亡小体；DNA凝胶电泳出现DNA梯状图谱，G0/G1期峰前出现亚二倍体峰；且随着药物浓度的增高凋亡率有增高趋势，因此认为青蒿琥酯有诱导K562、U937细胞凋亡的作用，凋亡机制可能与细胞质内Ca2+浓度升高有关。 线粒体依赖性细胞凋亡通路是诱导细胞凋亡的一种核心通路［12］。聂蕾等［13］认为青蒿琥酯诱导肿瘤细胞发生凋亡的机理也是通过这一途径。经青蒿琥酯处理的HL60细胞线粒体膜电位降低，Caspase3活性增加。 IAPs（inhibitorsofapoptosis，IAPs）家族蛋白是抑制Caspases蛋白酶关键成员激活的重要环节。近年来发现IAPs家族中的重要成员存活蛋白（survivinprotein）在许多肿瘤细胞中高表达，已成为抗肿瘤研究的重要靶点［14］。李哲等［15］以HL60细胞、A549细胞为模型，探讨了青蒿琥酯诱导肿瘤细胞凋亡与存活蛋白表达的关系，发现survivinmRNA和survivin蛋白的表达均降低，survivin蛋白表达降低可能由于survivinmRNA表达受抑。提示青蒿琥酯诱导肿瘤细胞凋亡效应的机制，与抑制IAPs家族成员survivin基因的表达有关，青蒿琥酯通过抑制survivin蛋白表达，间接增强了肿瘤细胞内Caspases蛋白酶家族成员的活性（尤其是Caspase3）。赵君宁等［16］也认为青蒿琥酯能通过抑制survivin基因的表达达到促进凋亡的作用。 新生血管过度生长是多种病理过程的主要特点，是肿瘤快速生长和转移的重要基?；褂腥巳衔噍镧サ目怪琢鲎饔每赡苡胍种浦琢鲎橹苌勺饔糜泄亍Ｍ蹒馇俚龋?7］采用动脉环无血清培养及内皮细胞体外培养进行研究，结果发现青蒿