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非虚假设IV期临床试验的设计与分析_医学论文 非虚假设IV期临床试验的设计与分析_医学论文 作者：程豪为 孙爱民　赵国龙 【关键词】 非虚 　　摘要：目的：论述非虚假设IV期临床试验的设计与分析。方法： 按治疗对照差与最小可识别差量的比较建立非虚假设。将临床试验的每个中心看作一个层，以层样本分数为权作加权平均得综合治疗对照差及其期望和方差。由此构造非虚假设分层设计基本关系式，进而推导出非虚假设IV期临床试验所需样本量和检验统计量。以 Monte Carlo 方法展示其行为。结果： 当最小可识别差量取零时，它还原为传统的虚假设IV期临床试验所需样本量和检验统计量，其观测功效与预定功效吻合。结论： 这种临床试验可用于建立试药对于有效对照的临床优效性或非劣效性。 　　关键词：有效对照；临床试验；MonteCarlo 方法；非虚假设；分层 　　1 引言 　　在非虚假设下可对药物疗效作出更为合理的解释［1~5］，这对临床试验的设计、执行和分析提出了更高要求［6,7］。其突出特点是采用有效对照［8~10］，以建立试药对于有效对照的临床优效性或非劣效性［11~16］。IV期临床试验着重用于药物上市后评价，一般按样本与总体比较进行统计推断。近年临床试验大多采用多中心方式，每个中心常被看作一个层，用随机化前分层设计，结果形成分层数据。 　　为满足非虚假设IV期和多中心的要求，本研究构造非虚假设分层设计基本关系式，进而推导出这种临床试验的设计与分析方法，并以实例说明用法。 　　2 原理 　　临床试验的主设计参数是治疗对照差μ。它通常是某临床指标，如比例 (率) 或均数，在样本与总体或试验与对照组之间的差别。设最小可识别差量为Δ，治疗对照差在|μ|≥|Δ|时被解释为临床可识别的，在|μ|lt|Δ|时则否。按μ与Δ的比较建立非虚假设H:μ=Δ及其对立假设Ha:μgtΔ或μltΔ(单侧)。当Δgt0时，这分别对应于临床优效性 (clinical superiority trial) 或非优效性试验 (clinical nonsuperiority trial) 当Δlt0时, 这分别对应于临床非劣效性 (clinical noninferiority trial) 和劣效性试验 (clinical inferiority trial) 当Δ=0时, 这还原为统计优效性或劣效性试验。在后一种场合, H 还原为虚假设H0:μ=0。当然, 对立假设亦可为μ≠Δ(双侧)。 　　在分层设计的临床试验中，总样本量N分为I层。第 i 层，i=1,…,I，样本量为QiN ，Qi是层样本分数，∑iQi=1。设各层观测的治疗对照差Xi 相互独立, 来自同一总体，其期望是E(Xi)=μ，方差为Var(Xi)=Σi2=σi2/(QiN),σi2是个体测量值的方差。观测的综合治疗对照差定义为X=∑iQiXi，即Xi以Qi为权的加权平均。其期望仍是E(X)=μ，方差为Var(X)=Σ2=∑iQi2Σi2=1 N∑iQiσi2，简写为Σ2=σ2/N，σ2=∑iQiσi2。 　　若 H为真, 期望为E(X)=Δ，方差写成Σ*2=σ*2/N，X 的抽样分布接近正态， fX(x；Δ,Σ*2)=1 Σ*2πexp-1 2X-Δ Σ*2 在Ha下为fX(x,μ,Σ2)。I 型错误概率α的正态离差是z1-ε，II 型β的是z1-β 。令x(z1-α)是α水平 X 的临界值(critical value), 得x(z1-α)=Δ+z1-αΣ*和x(z1-α)=μ-z1-αΣ。 若H为真,N宜满足〖JF(D〗x(-z1-α) -∞ fX(x；Δ,Σ*2)dx〖JF)〗=〖JF(D〗∞x(z1-α) fX(x；Δ,Σ*2)dx〖JF)〗=α若Ha为真，宜满足〖JF(D〗x(-z1-α) -∞ fX(x；μ,Σ2)dx〖JF)〗=〖JF(D〗∞ x(z1-α) fX(x；μ,Σ2)dx〖JF)〗=1-β 　　由此可见,Δ+z1-αΣ*=μ-z1-αΣ 。这可转换为|μ-Δ|=z1-αΣ*+z1-βΣ 或|μ-Δ|=z1-ασ*/N+z1-βσ／ N或|μ-Δ|=z1-α1 N∑iQiσi*2+z1-β1 N∑iQiσi2(2.1) 　　这就是非虚假设分层设计基本关系式。由此可解出样本量N=z1-α∑iQiσi*2+z1-β∑iQiσi2 μ-Δ2 (2.2) 为检验 H 的统计量基于Σ*2。设Σ*2=σ*2/N估计为S*2=s*2/N得Z=(X-Δ)/S*或 Z=∑iQiXi-Δ/1 N∑iQisi*2,Z~(0,1)(2.3) 　　这就是用于分层数据的非虚假设检验通式。 　　对于双侧，z1-α宜写成z1-α/2。在这些场合，(2.1)~(2.3) 式稍有变动。 　　3 方法 　　有效对照通常指标