注射剂无菌保证工艺研究、残氧检测与验证常见技术70问.pdfVIP

注射剂无菌保证工艺研究、残氧检测与验证常见技术70 问 - 注射剂无菌保证工艺研究与验证常见技术问题 注：以下均为 2008 年度第一期讲习班（注射剂无菌保证工艺研究与验证技术要求）参会代 表所提问题，本期讲习班讲习组根据目前的有关技术要求，经过认真梳理、分析、总结后， 现予以发布，并就相关问题进行讨论与交流。 1、按照欧盟决策树的要求，不能达到121℃，15 分钟灭菌，可选择F0≥8 的残存概率 法。请问，若产品能达到 121℃，12 分钟灭菌，是否就不能选择 121℃，10 分钟，同样， 能达到10 分钟，就不能选择8 分钟，都是F0≥8 的情况。 答：从微生物杀灭的数学模型可知，在初始污染相同的情况下，灭菌F0 值越大，无菌 保证水平越高。因此，显然为降低产品残留微生物的风险，尽量选择高的 F0 值是顺理成章 的。 2、在产品质量稳定的条件下，均能满足 121℃，8 分钟和 115℃，30 分钟，哪个条件 应该优先选择呢？ 答：不考虑产品理化质量稳定性，理论上这两种条件达到的 F0 值几乎相等，无所谓优 选哪个。但实际生产中，还要考虑灭菌器内产品中热穿透的情况，灭菌器内不同部位的产品 实际获得的F0 值的差异，不同灭菌批次间产品的 F0 的差异等。应该选择热分布差异小，产 品F0 值差异较小的灭菌工艺。 2℃，灭菌30 分钟”，这种表示法是否规范？ 、申报资料中的灭菌条件为“101℃ 40min 。 或116℃ ℃，灭菌30 分钟”几乎不能计算F0 值。灭菌条件的表示 可以参照中国药典 2005 年版二部附录 168 灭菌法，121℃ ℃，灭菌30 分钟”本身不能 称为终端灭菌，因“101℃ ℃，灭菌30 分钟”是否规范，“101℃ 答：暂不说灭菌条件 为“101℃ 4 、同品种10ml、20ml 注射剂，采取相同的灭菌方式是否合适？ 答：同品种10ml、20ml 注射剂，可以采取相同的灭菌方式，但应进行热穿透试验，考 察不同体积样品的热穿透是否有一致，同时考虑采用的灭菌方式应能保证大体积产品的无菌 保证水平。 5、选择最高无菌保证水平的灭菌工艺，可能会与产品的质量，如有关物质、稳定性等 方面有冲突，如何平衡这一矛盾？另外，国外上市的是粉针剂，国内申报时是否还需要进行 灭菌工艺的选择研究？ 答：实际上，在进行灭菌工艺选择研究过程中就应该进行不同灭菌条件下样品质量变化 的研究，选择灭菌工艺的过程也是平衡无菌保证水平和（样品质量）理化指标的过程，在产 品有临床需求的情况下，灭菌工艺的选择应以其自身能达到的最高无菌保证水平为原则。对 国外上市的粉针剂，国内申报时也应对其采用粉针剂型进行研究，如主药确系对热、对水分 不稳定，则可以采用与国外相同的粉针剂；如果主药不是对热、对水分不稳定，则应根据主 药的性质选择无菌保证水平高的剂型。 6、最终灭菌工艺的选择原则是首选F0≥12，而不是F0≥8 ；还是只要达到F0 ≥8 即可？ 答：可参考欧盟灭菌工艺选择的决策树。 7、决策树中残存概率法是否亦优先选择121℃的温度条件？ 答：不一定，要根据产品的稳定性确定，如果采用更高温度和更短的时间能满足残存概 率法时，可能比较低温度，更长时间的灭菌条件对产品更有利。如果产品不能耐受121℃的 高温，则可以降低温度，并保证微生物的残存概率小于10-6 。 8、对热不稳定药品（如蛋白质类、生物制品等），应该直接进行无菌生产工艺的验证。 答：对热不稳定药品（如蛋白质类、生物制品等），首先应对采用的无菌工艺进行研究， 是采用除菌过滤+无菌生产工艺，还是采用无菌组装工艺；然后再对无菌工艺进行验证。 9 、是否在产品注册申报时就已形成本产品的完整的工艺规程中规定的各项参数的验 证？ 答：药品注册管理办法规定，申请人在申报“药品注册申请表”后，经药品审评中心审 评符合规定的，通知申请人向药品认证管理中心申请生产现场检查，现场检查目的是确认核 定生产工艺的可行性，同时抽取1 批样品，并规定样品的生产应当符合GMP 要求。由此可 见，申报产品注册时，应对用于正式上市产品生产的工艺有了足够的认识。这种认识是建立 在产品和工艺开发，扩产、设备和系统的验证以及验证批的生产整个过程上的。验证批的目 的是要证明在规定的工艺参数的范围内，工艺过程能始终生产出合格的产品来。因此，在进 行验证批生产前，应已充分了解并能控制工艺中各种关键的可变因素。 10、在进行灭菌工艺验证时，一般会放