活血益心复方直接与间接抗凋亡受剂量-冠脉流量与调控%3a假说及验证.pdfVIP

活血益心复方直接与间接抗凋亡 受剂量．冠脉流量的调控：假说及其验证 黄熙1一，秦锋1，赵宏卫2，张学娅2，张红敏2，任平1 l中南大学湘雅医院中西医结合研究所(长沙410008) 2．四川大学华西医院 摘 要 blood 背景：我们新近证明：大剂量冠心II号一次口服，通过增加冠脉血流量(coronary flow,CBF)途径，来间接地减小心梗面积，其机理涉及抑制线粒体细胞色素C(cytc)的释放， Xet 抑制心肌caspase一3活性，最终抑制心肌凋亡(Zhao儿andHuangal,PhytotherRes，2007； HWand Xetal。TohokuMed．2008：216：309—316；王晓雨，黄熙 21：926—931；ZhaoHuang JExp 等．中药材，2009；32：325—327)，进一步证实其作用是通过吸收的阿魏酸[femlicacid(F)]、丹参 safflor 素[tanshinol(T)]和羟基红花黄色素A[hydroxylyellowA(A)】发挥作用的，且FAT与母 blood Xet 方均能增加缺血心肌血流量(myocardialflow，MBF)(Huangalj and Xet Huangal，Phytomedicine．2009；16：215-221)。 目的：本文提出并验证假设：活血益心复方直接与间接抗凋亡受剂量．MBF的调控。 方法：本文拟同样用上述指标与急性心肌缺血大鼠模型，采用高剂量一次给药与低剂量 慢性在冠脉结扎前长期慢性给药，其目的是：低剂量是否有效，机理是否相同，是否通过不 影响MF具有同样的减小心梗面积而直接地抗凋亡。 结果：实验结果证实预期结果。 结论：活血益心复方大剂量一次给药，通过增加MBF，以FAT从线粒体途径间接抑制 凋亡，而低剂量慢性给药不影响MBF，通过同样机制直接抑制凋亡。 意义：这种间／直接抗心肌凋亡受剂量与CBF／MBF调控的机制系首次报道，给心血管 活血化瘀中药的精确机理研究抛砖引玉性，对于理解冠心病急救与慢性的治疗学机理具有重 要意义。 国际主流期刊文献报道草药、中药复方的疗效均为慢性【l】，认为他们长于慢性调控【21， 其实是低剂量使然，一次口服大剂量是否急性有效?远不清楚! 我们以往的研究，利用心肌梗塞——人类头号杀手【3】的梗塞面积作为评价指标，结合凋 亡及其相关机理的公认指标【4。5】，我们给人与大鼠心肌梗塞模型一次口服大剂量冠心II号， 均增加CBF、减小MF面积与抗氧化应激【¨】。为避免CBF增加致盗血，为寻找缺血区心肌 bioactive 流量(MF)增加的证据，为解开是什么吸收生物活性成分(absorbedcompound，ABC) 起作用之谜，这也被称为世纪性难题【9】，我们进一步证实冠心II号一次口服后的阿魏酸、羟 基红花黄色素A与丹参素(FAT)通过增加缺血区MF途径抗搪lgztl01，这是代表方剂疗效 的ABC被首次阐明的报道，根据FAT与冠心II号同样的疗效，证明丹川红急性给药具有 同样疗效【ll】，证明急性给药冠心II号通过抑制eyt c释放，抑制心肌caspase．3活性，最终 抑制心肌凋亡【12】。显然，这种大剂量一次1：3服的抗凋亡是增加缺血区MF的间接作用途径 所致flo】。 那么，低剂量冠心II号多次给药是否有效?是否影响MF?本研究的目的是比较大小剂 量冠心II号心脏保护作用机理的差异，证明活血益心方的间／直接抗凋亡作用均受剂量一MF 的调控。 1．材料与方法 1．1药材、动物与外科手