甘油骨架上含芳硒基的替加氟硫代磷脂缀合物的合成及生物活性.pdfVIP

VoI. 26 高 等 学 校 化 学 学报 No. ll 2 0 0 5 年ll 月 CHEMICAL JOURNAL OF CHINESE UNIVERSITIES 2046 ~ 205l 甘油骨架上含芳硒基的替加氟硫代磷脂 缀合物的合成及生物活性 l l，2 l l l l l 张秋林 ，曾纪朝 ，许新华 ，周 冰 ，卢锐亮 ，陈 雄 ，李言杰 （l. 湖南大学化学化工学院，化学生物传感与计量学国家重点实验室，长沙4 l0082 ； 2 . 邵阳学院化学系，邵阳422400 ） 摘要 以!-（2-邻苯二甲酰亚氨基）乙基-l，3 ，2-二氧磷杂环戊烷硫代磷酸酯! 及2-邻苯二甲酰亚氨基乙醇环 甘油硫代磷脂缀合物 为模型，研究开环反应的条件. 结果表明，在室温下，甲醇对化合物! 中l，3 ，2-二氧 磷杂环戊烷中的磷原子的亲核进攻，生成! 甲基!羟乙基!（2-邻苯二甲酰亚氨基）乙基硫代磷酸酯# ，但 是在此条件下，甲醇与化合物 不反应. 在室温下，以异丙醇作溶剂，苯硒酚与化合物 不反应. 在氢氧化 钾存在下，以异丙醇/ 水作溶剂（体积比20 1 l），在室温下，硒酚可以有效地进攻中化合物 中l，3 ，2-二氧磷 l 3 杂环戊烷中的碳原子生成相应的开环产物. 按照这一反应条件，顺利实现了硒酚对# -（2-呋喃基）-# -羟烷 基-5-氟脲嘧啶硫代环甘油磷脂缀合物的亲核开环，生成甘油骨架的端碳原子上带有芳硒基新颖的磷脂核苷 缀合物. 对开环反应的机理进行了探讨. 体外细胞毒性试验结果表明：产物对膀胱癌细胞T-24 、胃癌细胞 BGC-823 的恶性增殖抑制效果优于替加氟；但对正常肝上皮细胞毒性也大于替加氟. l 3 关键词 替加氟；# -（2-呋喃基）-# -羟烷基-5-氟脲嘧啶环状磷脂缀合物；选择性亲核开环；硒酚；环甘油磷 脂缀合物；生物活性 中图分类号 O623 ；O627 文献标识码 A 文章编号 025l-0790 （2005 ）ll-2046-06 磷脂具有广泛的生理活性，大量的磷脂已被合成并被证明具有良好的抗癌活性，同时它又是药物 的有效载体，对肿瘤组织具有一定的靶向作用. 核苷及其类似物在临床上广泛用作抗肿瘤和抗病毒药 ［l ~ ll］ 物，但其有一定毒副作用. 为克服这些不足，对其结构修饰一直是研究的热点 . 在药物分子中， 引入杂原子基团，可望产生协同作用，从而达到提高疗效的目的. 因此，将现有的药物转化为以磷脂 为载体的前药，同时引入具有生理活性的功能基是目前药物化学领域中的研究热点. 硒是人体必需的 微量元素，它具有非常明显的防癌和抗癌作用，临床结果表明，有机态硒能极为有效地提高硒的生物 利用度及其作为生命必需微量元素的生理功能，且其毒性比无机硒大大降低. 其化合物在治疗癌症方 面发挥了重大的作用. 近几年，将Se 引入到药物分子中或合成