化学药品标准中杂质控制及限度的建立.pdfVIP

化学药品标准中杂质控制及其限度的建立 周怡 (北京协和医学院医药生物技术研究所北京100730； 国家药典委员会北京100061) 摘要 药品质量控制的关键之一是进行药物杂质控制。该文介绍了 ICH(“人用药品注册技术要求国际协调会”)有关技术文件对于药物 杂质控制的具体规定，并举例比较了各主要国际药典收载化学药品标 准中杂质控制限度的制定与ICH的差距，提出了进行药物杂质控制的 标准要求、限度设置的依据，特别介绍了生化药品目前中国药典收载 品种杂质控制的现状。鉴于仪器分析的局限，有色杂质控制未被重视， 是目前药物杂质控制中的薄弱环节，探讨了利用溶液颜色检查法进行 有色杂质控制的必要性和需进一步改进检查方法的原因。 关键词 杂质控制；有色杂质控制；溶液颜色检查法 药品标准是强制性的法定标准，起着指导药品生产、保证药品质 量的重要作用，同时，也大大促进了药品的对外贸易心】。目前，外资 企业在中国医药产业中占据重要份额，药品研发、生产、销售等日益 呈现全球化趋势，不断加强对国外药品标准动态和科学前沿的跟踪、 增进与国外药典的交流，都有助于促进我国医药行业有效地参与国际 化市场的竞争。 药品标准设立的每一个检查项目对认定药品质量的优劣、真伪都 起到至关重要的作用，而对药物杂质的控制更是药品标准中极其重要 的检查内容。 l 药物杂质的控制一药品质量控制的关键 药物中杂质可能会降低药物的疗效、影响药物的稳定性，甚至可 能对人体健康产生危害或产生其他副作用。因此，凡是影响药品安全、 有效的因素均应进行详细规定，对来源于原材料中、药品在贮藏与运 输过程中降解的杂质¨1更要进行科学、严谨的分析与研究，特别应注 意对临床有毒理作用的杂质进行控制。目前，各国药品监管当局均对 药品中杂质(有关物质，残留溶剂，重金属，农药残留等)的控制非 常严格，大量新技术、新仪器应用于此。由于不同国家对药品注册的 技术要求各不相同，为了科学的保证病人用药安全、有效和质量可控， 促进国际贸易和技术交流，避免因要求差异造成制药工业和科研、生 产部门人力、物力的浪费，“人用药品注册技术要求国际协调会(ICH) 制定了一系列技术文件，希望通过协商对药品注册所涉及的技术要求 在一定程度上进行统一。ICH为保证药品的质量稳定、可控，对药品 中杂质的检测及其限度的制订进行了深入的研究和协调，并最终确定 了统一的规范及要求。 1．1杂质的定义和分类 杂质是所有影响药物纯度的物质的统称。根据“人用药品注册技 术要求国际协调会(ICH)的要求，对于新原料药，按化学类别和特 性杂质可分为…：有机杂质、无机杂质、残留溶剂。有机杂质包括： 起始物、副产物、中间体、降解产物等；无机杂质包括重金属、无机 盐等。对于新药制剂，需要进行控制的杂质包括其活性组分的降解产 物或活性组分与赋形剂和(或)内包装／密封系统的反应产物。比如， 药品标准控制药物在制备和贮存过程中，由于药物性质不稳定产生的 降解产物；控制在合成过程中可能引入合成中间体和产生副反应产物 丝【5】 。口 ● 1．2杂质含量的控制与限度 ICH关于杂质控制的“新原料药中的杂质【61指导原则、“新制 剂中的杂质1指导原则和残留溶剂指导原则明确规定： 1．2．1新原料药 根据原料药的每日最大剂量，制订杂质的报告阈值、鉴定阈值与 合理限度。具体规定见表1． 表l 新原料药中的杂质的限度值 每日最大剂量 报告阈值 鉴定阈值 合理限度 1．2．2新药制剂 根据每日最大剂量，制订杂质的报告阈值、鉴定阈值与合理限度。 具体规定见表2． 表2 新药制剂中的杂质的限度值 每日最大剂量 阈值 报告阈值是指所有高于此阈值的杂质及其含量均应在每批产品 的检验报告中记录，并在申报资料中反映；鉴定阈值是指所有高于此 阈值的杂质均应对其结构进行确证；合理限度是指只要质量标准中制 订的杂质限度不高于此限度，就不需要提供该限度的制订依据，认为 该限度是合理的。