基于海藻酸钠衍生物的肝靶向纳米前药的构建及抗肿瘤活性研究.pdfVIP

Vol.35 高等学校化学学报 No.8 2014年8月 摇 摇 摇 摇 摇 摇 CHEMICALJOURNALOFCHINESEUNIVERSITIES摇 摇 摇 摇 摇 摇 1835~1842 doi:10.7503/cjc 摇 摇 基于海藻酸钠衍生物的肝靶向纳米前药的 构建及抗肿瘤活性研究 郭摇 华,杨承玲,王摇 蔚,赖全勇,袁摇 直 (南开大学高分子化学研究所,功能高分子材料教育部重点实验室,天津化学化工协同创新中心,天津300071) 摘要摇 利用寡聚乙二醇(mOEG)修饰海藻酸钠(ALG),有效降低了ALG 的黏度,提高了其对疏水性肝靶向 配体甘草次酸(GA)的负载量. 结果表明,靶向材料(GA鄄ALG鄄mOEG)的GA 负载量为 11郾8%, 是对照组 (GA鄄ALG)的1郾97倍. 在此基础上,以物理交联的方式引入pH响应的阿霉素前药(DOX鄄ALG鄄mOEG),制备 了肝靶向纳米前药(DOX鄄ALG鄄mOEG/GA鄄ALG鄄mOEGNPs). 细胞实验及抑瘤实验结果表明,该前药较对照 组(DOX鄄ALG/GA鄄ALGNPs)具有更高的肝靶向性和药物利用率,其对肝癌细胞的半致死率浓度(IC )为 50 58郾1ng/mL,是对照组(IC =141郾7ng/mL)的41%;动物实验结果显示,该前药的抑瘤率达到了88郾4%, 比 50 对照组提高了11郾5%. 关键词摇 海藻酸钠衍生物;寡聚乙二醇;甘草次酸;抗肿瘤活性 中图分类号摇 O631;O636郾9摇 摇 摇 摇 文献标志码摇 A 与小分子前药相比,纳米大分子前药不仅可以延长半衰期、 降低毒副作用、提高生物利用率,而 且还可以实现协同载药、药物可控释放等功能[1~3]. 随着靶向药物研究的兴起,通过修饰特定靶向配 [4~7] [8] 体赋予纳米大分子前药一定组织/ 细胞靶向性成为近年来研究的热点之一 . Kim等 利用叶酸的 靶向性及聚组氨酸的pH敏感性制备的载药胶束可有效抑制宫颈癌细胞的生长. 研究发现,疏水性肝 [9] 靶向配体甘草次酸(GA)能够“识别冶正常肝脏细胞和肝癌细胞 ,在原位鼠肝癌的治疗中,以GA为 [10] 靶向基团的载药纳米粒子在有效抑制肝癌生长的同时,未对正常肝组织产生损伤 ,表明以GA为肝 靶向配体的药物运输系统具有良好的应用前景. 天然多糖来源丰富,成本低廉,并具有优良的生物相容性和生物降解特性,是靶向大分子前药理 想的载体材料[10,11] ,然而较强的分子间氢键使其水溶液黏度较高,溶解性差,导致对疏水性分子的负 [6,7] [10] 载量较低. 目前研究中使用的靶向配体多为疏水性分子,如叶酸、胆酸、甘草次酸等 . 我们 制备 的基于海藻酸钠(ALG)的靶向配体材料,其GA 的取代度不足6%,从而影响了靶向效果的最优化. 因 此改善多糖对靶向配体的负载量对于实现多糖靶向纳米前药的后期应用至关重要. 多糖的性质与它的结构密切相关,通过对多糖的羟基、氨基、羧基进行修饰可以获得具有特定性 [12] 质的新材料. Wang等 对不溶于水的茁鄄葡聚糖分别进行了硫酸化、羧甲基化、羟乙基化和羟丙基化, 制