卡培他滨乳腺组织穿透与向氟脲嘧啶转化的药动学研究.pdfVIP

卡培他滨乳腺组织穿透及向氟脲嘧啶转化的药动学研究 叶敏 朱珠 付强 孙强 茅枫 (中国医学科学院一中国协和医科大学北京协和医院 药剂科乳腺外科) 摘要目的：描述卡培他滨在血浆、乳腺肿瘤组织和正常组织中向氟脲嘧啶转化的药物动力学过程。 方法：27名乳腺癌化疗患者口服卡培他滨1255mg／m2，同步采集血浆、肿瘤组织和相邻正常组织样品， 并用HPLC法测定卡培他滨和5一FU的浓度。使用自建的药物动力学模型拟合卡培他滨和5一FU的药时 曲线，并利用拟合参数计算血浆和乳腺组织中卡培他滨和5一Fu的组织分布因子，以及卡培他演向5-Fu 织的组织分布因子AUC。。。／AUCp。一为3．41。结论：血浆、乳腺肿瘤组织和相邻正常组织的药时曲线 拟合对卡培他滨转化为5一FU及5-FU消除过程进行了较好的描述。卡培他滨在血浆、乳腺肿瘤组够{和 相邻正常组织中的分布较为接近，其活性代谢产物5一Fu在肿瘤组织中分布为血浆的10．14倍，为正 常组织的3．41倍。卡培他滨在肿瘤组织中向}FU的转化率较高。 关键词：卡培他滨，药物动力学，氟脲嘧啶。组织分布因子 卡培他滨为5一氟脲嘧啶(5一Fu)的前体药物。在体内通过三级酶链反应转化成5—FU。卡培他滨口 在肝和／或肿瘤组织中经细胞嘧啶脱氨酶转化为次级产物5’一脱氧一5一氟脲疃啶(5’一DFuR)，最后 于正常组织和血浆，提示肿瘤组织5一FU的高水平分布是由TP依赖的5’一DFUR转化引起的“。。一项 临床前动物移植瘤模型”1已经证实了卡培他滨在肿瘤中优先活化的这个特点。 研究表明，卡培他滨对直肠癌和乳腺癌患者疗效显著““，卡培他滨及其4个代谢物在血浆中的 药物动力学研究也有文献报告“3。Johannes 织与正常蛆织中5一FU浓度的比值作为肿瘤选择性的主要标志，对肿瘤和正常组织中5一Fu的浓度之比 取对数后进行方差分析，结果发现肿瘤组织中5一FU浓度高于正常组织，但是该研究限于数据个体差 异较大、数据重较少，无法对5一FU在组织中整体代谢过程进行描述。临床经验表明血药浓度与疗效、 安全性之阃缺乏相关关系，因为活性药物的血药浓度可能无法反应药物在效应组织或器官中的浓度， 后者正是疗效和不良反应产生的基础和根源…。因此，与血浆药物浓度相比，作用部位组织中药物浓 度与疗效的关系更为紧密。但是，采集组织样品受种种条件的限制，样品的测定对分析方法灵敏度要 求较高，因此实际操作中，组织数据的采集和溯定往往非常困难。目前还没有文献对卡培他滨组织样 品进行药物动力学分析的报告。 本研究首先建立了一个相关PK分析模型，以此对平行采集的血浆和乳腺组织中卡培他滨及其活 性代谢产物5一Fu的药时数据进行模型拟合，试图准确客观地描述药物在体内的吸收、分布和消除过 程，尤其在作用位点一肿瘤组织的药物动力学过程，并在此基础上量化卡培他滨在乳腺肿瘤组织、相 邻正常组织和血浆中转化为5一FU的比率，为临床药物选择和制定合理的给药剂量和用药方案提供有 力的依据。 1材料和方法 1．1药品和仪器 ．470- Baker 公司产品，叔丁基甲醚为Tedia公司产品，均为色谱级试剂。实验用水为经过Milli—Q系统处理过的 超纯实验用水。 Diax600。 检测器，f_c—R7A色谱记录仪。组织匀浆器为德国Heidolph I．2病人 任何化疗药物，术前6个月未使用5一FU或同类药物化疗。所有病例病理学均为没润性导管癌。年龄 m2 kg)。体表面积1．58—1．71 范围31—81岁(平均年龄54．5岁)。体重49．2—65．3kg(平均58．1 m2)。 (平均1．64 1．3样品采集 日空腹口服卡培他滨，用药后6小时内同步采集血浆和组织样品，手术中采集的组织样品包括肿瘤组 织和邻近正常组织，组织样品重量均应大于0．59。采集后的组织样品应首先清除附着的脂肪或可能 的血浆污染，分成2份剪碎称重。剪