胃粘膜癌前病变与其逆转的研究.pdfVIP

胃粘膜癌前病变及其逆转的研究 上海第二医科大学附属瑞金医院(200025)王冠庭 胃粘膜癌前病变与胃癌的关系，目前重点集中在研究幽门螺秆菌(HP)感染作为胃癌的 重要危险因子，HP产生的毒性物质首先引起胃粘膜活动性炎症，继而有部分患者发展为慢 性萎缩性胃炎、肠化生及异型增生而致癌变，但具体机理尚不清楚。近几年许多学者深入到 分子生物学领域研究探索癌基因的突变、激活导致癌变的机理及HP感染与基因的突变关系， 亦日益受到重视，并取得显著成就。然而清除Hp后胃粘膜炎症可明显改善或消失，但胃腺 萎缩则难以恢复；肠化生、异型增生能否逆转，亦不清楚。此外，对胃癌前病变的逆转的研 究亦有不少报道，但能促使癌前病变逆转有确切疗效的方药，尚不多见。为此，Hp感染与 胃癌的关系、胃癌前病变癌变的机制及其逆转的治疗，是当前医学领域里研究的重点课题。 1、幽门螺杆菌(Hp)与胃粘膜癌前病变 某些流行病资料表明，Hp感染是胃癌的主要危险因素之一，估计其感染与胃癌有关的危 险性为2--6倍，许多研究表明在大多数Hp感染的患者中引起胃粘膜活动性炎症，其中相当 数量感染者最后将导致胃腺体减少而发生CAG、肠化生(IM)和异型增生，这种连续病变情况， 将增加胃癌发生的危险性，特别是肠型胃癌，故Hp感染在CAG和胃癌的病因学上起决定性作 用。祖毅等报道，Hp阳性者胃粘膜肠化生、萎缩的发生率较Hp阴性者显著增高，而且肠化生、 萎缩及不典型增生三者癌前病变者平均年龄较Hp阴性者明显提早，提示Hp感染可通过刺激 和(或)促进肠化生、萎缩及不典型增生的发生和发展，从而增加胃癌发生的危险性。 有研究表明，发生胃癌的危险性取决于胃炎的严重程度。Hp感染首先引起急慢性胃炎 的主要原因，炎症的严重程度，主要取Hp产生毒菌株，Hp的主要致病凶素包括存在功能性 参与Hp的致病过程，特别是Hp产毒菌株细胞毒素相关蛋白A(CagA)与细胞空泡毒索A (Vach)，是两种毒力较强的菌株，对胃粘膜具有严重损伤力。有文献报道，CagA的存在可 伴发较严重的胃炎、消化性溃疡、CAG和胃癌。VachHp毒力菌株产生细胞空泡毒素A (VacuolatingcytoxinA)，能致许多哺乳动物细胞广泛性空泡样变性，细胞在数天内即 失去常态，发生皱缩，最后死亡。小鼠口服VacA后，胃部组织出现明显损害现象；在感染 VacA Hp慢性胃活动性胃炎者的粘膜上皮也有类似的损害。作者研究Hp产毒菌株CagA／VacA 与慢性胃病的关系，结果在75例CagA／VacA毒力菌株阳性Hp感染组比非产毒菌株组的致 病性明显增高，大多患者不仅产生严重的活动性胃炎、cAG、消化溃疡，甚至部分病例伴发 肠化生和异型增生，而且有2例发生癌变，说明Hp毒力菌株致病的严重性及其后果。于长 清等报道，对48例消化病患者分离出的42株Hp菌株，发现有62％菌株产生空泡毒素，并 且不同疾病感染毒株的比例有差别，其中胃癌阳性最高(80％)，消化性溃疡患者阳性率为 密切。在Hp感染中细胞因子亦发生变化．在Hp感染时促进炎症的主要细胞因子为炎症细胞 因子，对炎症细胞起活化和化学趋化作用，激活性的炎症细胞在抵抗病原体同时释放大量的 活性氧代谢物和蛋白酶，造成组织损伤和炎症。此外，IL-8是细胞因子中的一个重要的化 学因子，它是有强烈中性粒细胞趋化作用，产生剧烈的炎症反应。IL一8的mRNA表达以及胃 粘膜组织中含量与HpCagh，中性粒细胞浸润，Hp的增殖密度相一致。根除Hp后胃粘膜 IL一8水平明显降低，并且中性粒细胞平均浸润密度也显著降低。 因此，胃上皮细胞产生IL一8可能是Hp相关性胃炎的始动因素。Hp产毒菌株Cagh与许 多化学因子和炎症因子分泌相关，并且较Cagh阴性菌株能够引起更多的中性粒细胞与巨噬 9 与水平衡产生羟基，可使上皮细胞变形，丧失活力，同时N}1。还能干扰H+的回渗，产生对上 皮细胞毒作用。Hp能分泌醇脱氢酶使乙醇氧化为乙醛，从而损害胃粘膜上皮DNA合成，Hp 还能产生热休克蛋白、炎性递质如血小板活性因子、磷脂酶、脂多糖等产物。这些产物对胃 上皮细胞发生癌变机制有关。此外，在Hp感染引起CAG和IM过程中，许多发病机制可被触 发，可能有助于胃癌的发生，这些机制包括与炎症有关的细胞族串联、自由基反应，生长因 子及其受体的调节以及与CAG有关的胃酸排量和管腔酸减少等与胃癌发病机制有关。这些因