奥沙利铂的药理与毒理研究.pdfVIP

奥沙利铂的体内抗肿瘤药效学研究 王方彤钟宁庄镇华 (四川抗菌素工业研究所成都610051) 奥沙利铂是第三代具有抗肿瘤活性的铂类络合物。本文观察其对小鼠肉瘤s1帅、 小鼠宫颈癌U4、小鼠kwis肺癌和人结昕癌阳(o州／w裸鼠穆植物的体内抗肿瘤活性。 给昆明种小鼠腋窝皮下接肉瘤s180或宫颈癌u14，c57BL／6小鼠接kwis肺癌， 队LB／onu裸小鼠接人结肠癌Hxcn．W／w裸鼠移植物，接瘤后静脉或腹腔注射奥沙利 死动物，称体重，解剖剥离瘤块，称瘤重。计算肿瘤生长抑制率，并作统计学处理。 于接瘤后第1、4、7日静脉注射或腹腔注射奥沙利铂各一次，对小鼠肉瘤s180均具 有显著抑瘤作用，剂量为3．0和6．O mg／kg时，两种给药途径的抑癌率范围分别为33％ ～65％和32％～52％；于接瘤后的第1、4、7日腹腔注射奥沙利铂各一次，对小鼠宫颈癌 u14具有显著抗癌活性，剂量为4．O、6．O和8．Omg／kg，其抑瘤率范围为34％～64％；于 接瘤后第1、5、9日腹腔注射4．0和8．01】_lg傀奥沙利铂对小鼠hwis肺癌具有明显抑瘤 作用，抑瘤率范围为28％～47％。对人结肠癌％_w／w裸鼠异种移植的试验证明，于 接瘤后第5、12日腹腔注射剂量为5．O和10．0mg／kg奥沙利铂，对裸鼠移植的人结肠癌 }Ⅸcn．w／w具有显著抑瘤作用，抑瘤率范围为28％～42％，组织病理学检查显示臭沙利 铂可使癌组织变性坏死。 鼠移植物均具有明显的体内抑瘤活性。 奥沙利铂的药理和毒理研究 王方彤庄镇华 (四川抗菌素工业研究所成都610051) 铂类络合物的抗肿瘤活性的研究始于20世纪60年代，奥沙利铂(凸calipladn或1一 Ⅸ心)是此类衍生物中较为理想的化合物，该药水溶性是顺铂的8倍，是一极为稳定的络 台物，它首先于70年代末由日本的Kidani合成，该药疗效较好，与顺铂无交叉耐药性，并 且毒性低于顺铂。奥沙利铂的这些特点使研究者们对其进行了广泛而深人的研究。 1．药效学：奥沙利铂对结肠癌、肺癌、肾癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、神经胶质瘤、中 枢神经系统癌以及白血病细胞系的细胞毒作用明显高于顺铂；对于前列腺癌和黑色素瘤 细胞的体外瘤活性与顺铂接近。对耐顺铂细胞系A2789／CP和L1210册均显示抑瘤 作用，表明奥沙利铂与顺铂之间无交叉耐药性。 ·365· 在体内试验中，奥沙利铂对动物肿瘤譬180、u14、小鼠白血病L1210、P388、鼠实体瘤 B16黑色素瘤、kwis肺癌、结肠癌26和38腺癌、M5076纤维肉瘤、裸鼠移植性人卵巢癌 和人结肠癌托(CN—w／w均具有明显的体内抑瘤活性。研究还显示奥沙利铂对J顶铂耐药 株L1210伽P的抗癌活性强于顺铂敏感株L1210。 临床试验表明，奥沙利铂对治疗晚期大肠癌有效，尤其是对氟尿嘧啶耐药者，奥沙利 铂单药或氟尿嘧啶联合使用均显示出令人鼓舞的疗效。此外。奥沙利铂对卵巢癌有较好 疗效，对非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、头颈部肿瘤也有效。 2．生物转化和作用机制：奥沙利铂进入机体后其草酸基团被血液中的重碳酸盐或细 胞内的磷酸二氢盐取代，而这些中间体很不稳定，易被水解成双水的1，2一二氨环己烷铂 (1，2．nAcH_pladnum)，并按环境中氯离子浓度的高低形成单氯单水或双氯1，2一二氯环 己烷铂形成动态平衡。在细胞内，a一浓度低，双水1，2一二氨环己烷铂占优势，与细胞内 亲核基团结合，主要与珊情链上的碱基作用，形成结合体，阻止DNA的复制和转录，从 而抑制肿瘤细胞分裂。 3．药代动力学：小鼠静脉注射奥沙利铂，给药1h后即难以测定血浆中游离铂的浓度， 而血浆中总铂浓度则可维持至给药后24h，证明奥沙利铂具有较高的血浆蛋白亲和力。 动物静脉注射奥沙利铂后，血药浓度符合二室模型，其分布相半衰期为数分钟，消除 相半衰期小于1h。组织分布以肾脏摄取量最多，以下依次为脾、肝、胃、肺等。奥沙利铂 主要通过尿液排泄，家兔静脉注射奥沙利铂24h，76．2％的药物经尿排出，而顺铂为 57．5％，这是奥沙利铂肾毒性低于顺铂的原因之一。 在临床试验中，奥沙利铂可用二