新型碳青霉烯类抗生素厄他培南侧链的合成的研究.pdfVIP

（所属专业：药物化学） 新型碳青霉烯类抗生素厄他培南侧链的合成研究 李志永 尹大力 (中国医学科学院中国协和医科大学药物研究所 北京100050) 厄他培南（Ertapenem ，MK-0826 ，MK-826 ，ZD4433 ，L-749345 如图 1 所示）是Merck 公司开发的广谱碳青霉烯类抗生素，于2002 年在美国上市，具有良好的抗菌活性和药代动力学特性，用于多重耐 药的肠杆菌科细菌(除非发酵菌)引起的社区获得性感染。与其他抗生 素相比，本品对革兰阴性菌G-有较强活性,发生耐药的危险性低,安全 范围较大而且患者耐受性好，半衰期长,血浆蛋白结合率高。由于其 抗菌谱不覆盖铜绿假单胞菌等非发酵菌,降低了对多重耐药铜绿假单 胞菌的选择压力。本品的作用机制是与青霉素结合蛋白(PBPs)结合而 抑制细胞壁的合成，与 PBPs-la 、1b，2 ，3，4 和 5 有较强亲和性， 特别是 PBP2 和 PBP3[1] 。本品对肠杆菌科活性较亚胺培南强，对于 G- 需氧菌活性较好，MIC90 大多数低于0.5µg·mL-1 ，对铜绿假单胞菌、 嗜麦芽糖寡养单胞菌和洋葱伯克霍尔德杆菌的抗菌活性与亚胺培南 和环丙沙星相当，除不动杆菌属和铜绿假单胞菌外，均强于亚胺培南。 [2] 除多杀巴斯德菌外，均强于环丙沙星 。 OH H H COO-Na+ S H N N O COOH N O H 图1 厄他培南的化学结构 Figure 1. The chemical structure of ertapenem 厄他培南的化学名称：[4R-[3(3S*,5S*),4α,5β，6β(R*)]]-3-[[5-[[(3- 羧基苯基)氨]羰基]-3-吡咯烷]硫代]-6-(1-羟乙基)-4- 甲基-7-氧代-1-氮 杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸单钠盐。 其中（2S,4S ）-4-巯基-2- （3-烯丙氧羰基苯胺甲酰基）-吡咯烷-1- 甲酸烯丙酯（图2 所示）是合成路线中重要的侧链，因此对其合成路 线的工艺进行研究是必要的。 O HS O N H N O O O 1 图2 厄他培南侧链的化学结构 Figure 2 The chemical structure of ertapenem side chain. 文献[3,4] 的合成路线以 3-硝基苯甲酸经与烯丙基溴进行酯化，再 经氯化亚锡还原，所得产物与（2S,4S ）-4- 乙酰硫基-1-烯丙氧羰基吡 咯烷-2- 甲酸成酰胺，然后水解得到侧链(1) （如Scheme 1 所示) 。其中 起始原料（2S,4S ）-4- 乙酰硫基-1-烯丙氧羰基吡咯烷-2- 甲酸不易得。 O