骨性关节炎遗传学的研究进展.pdfVIP

．37． 骨陛关节炎遗传学研究进展 南京鼓楼医院关节外科(210008) 蒋青 骨性关节炎是集环境、生活习惯、职业及遗传等多因素作用下的退行性疾病。研究表明，遗传因素 对于骨性关节炎的发病具有决定性作用。家族史、家族群居现象、双生子研究及罕见遗传疾病的探索等 流行病学研究证实了遗传因素在骨性关节炎中的重要作用。经典的双生子研究发现：女性影像学手、膝 骨性关节炎的遗传度分别高达39％、65％；髋、脊柱骨性关节炎的遗传度分别在60％、70％左右。因此， 总体上讲，骨性关节炎的遗传度在50％或更高。也就是说，骨性关节炎人群易感因子中遗传因素占有一 matrix link protein)以及 AGCl、IGF一1、ER—o【、TGF一8、CRTM(caailageprotein)、CRTL(cartilage collagen 疾病部位及性质、种族等发挥不同的作用。骨性关节炎是多因子影响、错综复杂的疾病。进一步理解其 复杂性将帮助我们寻找骨性关节炎的目的基因、新的通路及靶向药物。 1 骨性关节炎遗传学证据 1．1家族性研究 家族性研究可以得出外在环境和遗传因素对于疾病内环境的不同影响程度。自从骨性关节炎被定 义，人们就发现了其家族群居现象。但其对于疾病病因研究重要性到目前才得到足够的重视。Kellgren 等通过流行病学调查证实了手、膝骨性关节炎在英国人群中具有群居现象。最近，Baltimore纵向研究、 Framingham子代研究等以社区为基础的调查研究中也证实了该现象的存在。 髋关节骨性关节炎的低发病率，导致髋关节骨性关节炎群居现象研究起来较为复杂。最新发表的 调查研究亦未见有关影像学髋关节骨性关节炎群居现象的报道。但在对于父代行全关节置换的子代 研究中发现，子代骨性关节炎的发病风险是对照组的2～3倍。Lanyon等发现子代骨性关节炎的发病风 险是对照组的4．7倍。以上研究均表明了家族群居中子代患病风险显著增加。最近又有一些关于脊椎 骨性关节炎、坐骨神经痛、颈椎病和腰椎间盘突出等家族群居的影像学个案报告。 由于家族性研究搜集信息困难，而且通过骨性关节炎患者询问其上代发病情况的可信度较低，因 此目前通过家族性研究获得的信息有限。家族性研究由于一些自身的缺点限制了对疾病研究的解释。 其中最主要的一点就是研究对象及其亲属年龄匹配不一致。年龄对于骨性关节炎发病具有关键作用。 因此，年龄匹配对于骨性关节炎的研究尤其重要。另外，家族性研究忽视了环境因素的作用。比如，环境 因素中运动类型的差别会影响骨性关节炎的发病。但是在流行病学研究中将很难控制其一致性。此外， 髋、脊柱骨性关节炎的人群数据有限。这将使得通过比较估计髋、脊柱骨性关节炎发病风险的难度大大 增加。 1．2孪生兄妹研究 家族性研究或者具有相同的遗传背景，或者具有相同的家族环境。然而，同卵双生、异卵双生兄妹 ．38． 研究不但可以把遗传背景、家族环境的影响单独分开研究，而且年龄也能匹配。因为同卵双胞胎具有相 同的基因，任何内部碱基对的变化都将归因于环境因素。相比较而言，异卵双胞胎平均来讲只有一半的 基因相同。环境、遗传因素均可能引起内部碱基对的变化。因此通过比较同一人群同卵双生、异卵双生 子代对于同一疾病发生的研究，可以量化遗传因素及环境因素对于该疾病的影响。经典双生子研究已 成为评估人群中疾病遗传性有效手段。 环境因素、遗传因素对于手、膝骨性关节炎发病的影响。研究发现，女性影像学手、膝骨性关节炎发病因 素中，遗传度分别为39％和65％。在另一个大样本双生子研究中发现髋骨性关节炎关节间隙狭窄也有 结发现，各个发病部位的遗传因素影响存在差异。脊柱骨性关节炎的发病受遗传因素影响较大。 Spector等研究说明脊柱、髋、膝和手的发病遗传度均在50％以上。也就是说，骨性关节炎的疾病易 感性50％以上是由于遗传因素引起的。 2 骨性关节炎候选基因研究 骨性关节炎是遗传度较高的疾病，近年来国内外深入地开展了对于其致病基因的研究。通过对于 非遗传