p70核糖体蛋白S6激酶抑制剂的研究进展.pdfVIP

药学学报 ActaPharmaceuticaSinica2015，50(3)：261—271 ·261· p70核糖体蛋 白S6激酶抑制剂的研究进展 涂志军，胡高云，李乾斌 (中南大学药学院，湖南 长沙 410013) 摘要：p70核糖体蛋白S6激酶 (p70ribosomalproteins6kinase，p70S6K)是一种多功能的丝氨酸／苏氨酸蛋白 激酶，是 AGC家族的重要成员，在 mTOR信号通路中起着非常重要的作用。p70S6K与蛋 白质的合成、mRNA 的加工、葡萄糖的体内平衡以及细胞的生长和凋亡等进程密切相关。研究表明，肿瘤的发生与p70S6K 的过度激 活有关，因此，p70S6K已成为抗癌药物研发的重要潜在靶点之一。本文对p70S6K的生物学功能、作用机制及相 关p70S6K抑制剂结构和研究思路做一综述。 关键词：p70核糖体蛋白S6激酶；肿瘤；药效团；构效关系 中图分类号：R916 文献标识码：A 文章编号：0513．4870(2015)03．0261．11 Researchprogressofp70ribosomalproteinS6kinaseinhibitors TUZhijun，HUGao．yun，LIQian-bin (SchoolofPharmaceuticalSciences，CentralSouthUniversity,Changsha410013，China) Abstract：p70ribosomalproteinS6kinase(p70S6K)．animportantmemberofAGCfamily,isakindof multifunctionalSer／Thrkinases，whichplaysanimportantroleinmTOR signalingcascade． Thep70ribosomal proteinS6kinaseiscloselyassociatedwithdiversecellularprocessessuchasproteinsynthesis，mRNAprocessing， glucosehomeostasis，cellgrowthandapoptosis． RecentstudieshavehighlightedtheimportantroleofS6K in cancer,whicharoseinterestsofscientificresearchersforhtedesignnaddiscoveryofanti-canceragents． Herein， themechanismsofS6K andavailableinhibitorsarereviewed． Keywords：p70ribosomalproteinS6kinase；tumor；pharmacophore；structure-activityrelationship 核糖体蛋白S6激酶 (ribosomalproteinS6kinase) 生以及凋亡等生物学过程 (图 1)uJ。 家族由p90RSK和p70S6K两种亚族组成，因其能调 肿瘤的发生一般是由于细胞的生长、凋亡等失去 控 40S核糖体亚单位 S6蛋白的磷酸化而得名，人体 正常调控而造成的。研究表明，mTOR在肿瘤发展过 中，主要受p70S6K调控。p70S6K包括S6K1和 $6K2 程中起关键作用，例如前列腺癌、胃癌等肿瘤的生长 两个亚型，其序列一致性达到83％。其中S6K1是雷帕 过程中都发现mTOR过度表达及突 ，。表皮生长 霉素靶蛋白 (mammaliantargetofrapamycin，mTOR) 因子、RAS以及PI3K等一系列致癌信号分子都能上 下游的一个重要效应器，目前对 $6K2生物功能的研 调 mTOR的表达，从而促进肿瘤细胞的生长 4【j。因 究还不深入。正常生理条