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紫杉醇新剂型研究进展 1 2 * 2** 李兵胜 , 龚伟 , 梅兴国 （1. 中南大学药学院，长沙 410013 ； 2. 军事医学科 学院毒物药物研究所，北京 100850 ） 摘要：目的 对紫杉醇新剂型的研究进展进行综述，为紫杉醇新型制剂的研究提 供参考。 方法 通过查阅近年来紫杉醇新型制剂研究相关的国内外文献，进行 归纳总结。 结果与结论 由于紫杉醇的水溶性低以及传统紫杉醇注射液辅料聚 氧乙烯蓖麻油毒性大，能引起严重的副作用。因此，为降低紫杉醇制剂的毒副作 用和提高其治疗效果，紫杉醇新剂型已成为近年来的研究热点。 关键词：紫杉醇；前体药物；乳剂；脂质体；聚合物胶束；纳米粒 Doi ： 中图分类号：R944 文献标识码：A 文章编号： 紫杉醇（paclitaxel ，PTX ）是由Wani和Wall博士于1967年从短叶红豆杉的树 [1] 皮中分离得到的一种二萜类化合物。1979年Schiff等 发现了其具有独特的稳定 微管作用，目前在临床上广泛用于肺癌、卵巢癌、头颈部肿瘤、乳腺癌、非小细 [2] 胞性肿瘤、白血病等的治疗 。但是由于紫杉醇水溶性极低，其注射液制剂中使 用的溶媒聚氧乙烯蓖麻油（Cremophor EL ）能引起严重的过敏反应；同时多药耐 药性也会降低其抑瘤效果。为了克服紫杉醇注射液存在的缺陷，提高其水溶性， 降低毒副作用，增强疗效，研究者们进行了广泛的紫杉醇新型制剂的研究。本文 对紫杉醇新型制剂，尤其是微粒载体制剂的最新研究进展作一综述。 1、前体药物 除了药物本身的毒性外，紫杉醇注射液的毒性主要是由其溶媒聚氧乙烯麻油 所引起。将紫杉醇制备成前体药物可以增强其水溶性或脂溶性，提高其抗肿瘤活 * 同为第一作者 基金项目：国家十二五重大专项，2012Z001-009 作者简介：李兵胜，男，硕士研究生。研究方向：生物药剂学。E-mail: 648941503@ **通讯作者：梅兴国，男，研究员，博士生导师。研究方向：缓控释、靶向制剂 Tel: (010E-mail: newdds@126.com 性，增强其靶向性，同时避免使用聚氧乙烯麻油导致的毒副作用。为了提高紫杉 ® [3] 醇（泰素 ）在水中的溶解度和肿瘤靶向性，Elsadek等 使用白蛋白作为药物载 体，将EMC-Arg-Ser-Ser-Tyr-Tyr-Ser-OH 与H-Leu-PABC- 紫杉醇反应合成了 EMC-Arg-Ser-Ser-Tyr-Tyr-Ser-Leu-PABC- 紫杉醇（EMC ：ε-maleimidocaproyl; PABC ：p-aminobenzyloxycarbonyl ）。该紫杉醇前体药物的水溶性大大增强，在 5%葡萄糖中的溶解度可达约3 mg·ml-1 。该紫杉醇前体药物的最大耐受剂量是紫 杉醇的两倍；而且能更有效的杀死前列腺特异抗原（PSA ）阳性的LNCaP细胞， 其活性约是紫杉醇的3 倍。在人体前列腺癌原位小鼠模型中，前体药物的抑瘤效 [4] 果与紫杉醇相当。Lundberg等 将紫杉醇制备成前体药物紫杉醇油酸（paclitaxel oleate ）。紫杉醇油酸在水中的溶解度更低（34 nmol·L-1 ，紫杉醇为12.8 μmol·L-1 ）， 但其亲脂性大大增强，Ko/w值达 8074 （紫杉醇为311 ）。进一步将该前体药物制 备成聚β氨基酯（ploy β-amino ester, pbAE ）纳米粒和聚ε己内酯（ploy ε-caprolactone, PCL ）纳米粒，并比较研究了肿瘤细胞的摄取率和细胞毒性。pbAE 由于可在肿瘤弱酸性的微环境中（pH6.5 ）快速溶解从而释放其包裹的药物，因 此紫杉醇油酸pbAE纳米粒在Jurkat 白血病细胞中的摄取和释放均明显快于紫杉 醇油酸PCL纳米粒。同时，紫杉醇油酸pbAE纳米粒的活性（IC50=128 n mol·L-1 ） 也