降血脂综述.docVIP

降血脂药物的研究进展 摘要：以胆固醇和甘油三酯水平过高或伴有血清高密度脂蛋白胆固醇水平过低为特征的高脂血症是引起动脉硬化进而导致冠心病、高血压和脑血管疾病的主要原因，因而开发有效的降血脂药物已成为全球关注的课题。本文从抑制胆固醇的吸收、体内合成及促进胆固醇与甘油三酯的体内代谢的角度出发，介绍了近年来化学合成和天然来源的降血脂药物。 关键词：降血脂药物；他汀类药物；贝特类药物；降血脂中草药 中图分类号： 文献标识码：A 文章编号：1001-0971（2004） 全球每年有1200～lipitor）以近80亿美元的年销售额列为当年世界最畅销药榜首。因此，研究和发展新型降血脂药物具有重大的社会效益和经济效益。 高脂血症主要是指血清总胆固醇(TC)或甘油三酯（TG）水平过高和（或）血清高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)水平过低。胆固醇水平异常是心脑血管疾病发生及死亡的主要原因，积极治疗可挽救生命。已有多项临床试验表明，即使未有明确冠心病（CHD）指征的病人，降低胆固醇水平亦有助于减少心脑血管疾病的发生；近年来，国内外一些研究指出TG也可能是一独立的高脂血症危险因子[1]，鉴于此，美国国立卫生研究院心肺血液研究所()关于成人治疗专门小组（ATP）报告Ⅲ中将血清TG正常水平由小于2000mg·L-1调整为小于1500mg·L-1。降血脂药物又称血脂调节药，指一类可以调整脂质代谢的药物，能够降低过高的血清TC或TG和(或)升高过低的血清HDL-C以改善血脂状况。降血脂药物按功效可分为主要降TC兼降TG和主要降TG兼降TC二大类，也有少数药物选择性地降低TC或TG；按来源及化学结构特点，可将降血脂药物分为微生物来源（生物类）、合成或半合成来源（化学类）及具有降血脂作用的中草药类。由于化学与生物类降脂药关系密切，如羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂最初是从霉菌培养液中提取制得，因此可同归于化学类降血脂药物；虽然有一些中草药降血脂的作用机制与化学药类相同，但大部分具有降血脂功效的中草药的有效成分或作用机制不清楚。 1 化学类降血脂药物 胆固醇与TG水平过高是高脂血症引起动脉粥样硬化的主要原因。胆固醇来源于食物及体内生化合成，后者占全部胆固醇来源的70%～80%。据此，降TC药按照疗效及机制可分为阻止胆固醇吸收（包括重吸收）、抑制体内过多的胆固醇合成及促进胆固醇代谢等三类药物，这些药物使TC降低的同时反馈刺激细胞膜上低密度脂蛋白(LDL)受体表达及增强受体活性以加速LDL分解。而高水平的LDL-C一直被视为CHD的独立危险因子，当LDL-C水平大于或等于1600 mg·L-1 时，LDL-C更被美国国家胆固醇教育计划（NCEP）的APT Ⅰ,Ⅱ及Ⅲ视为CHD的高危因素。血浆中的TG主要源于乳糜微粒(CM)及极低密度脂蛋白(VLDL)，TG在两者中的含量分别达90%～95%及60%～65%。因此,血浆TG浓度升高实际上是反映了CM和(或)VLDL浓度升高，降低TG可有效改善血脂状况。大部分降TG药物主要降TG兼降TC。HDL是一种抗动脉粥样硬化的血浆脂蛋白,是冠心病的保护因子。流行病学调查表明, HDL-C小于350mg·L-1时的冠心病危险性为HDL-C大于650mg·L-1时的8倍，HDL-C每增加10mg·L-1患冠心病的危险性则下降2%-3%。此外，抗氧化剂可对抗自由基对LDL进行的氧化修饰而抑制动脉粥样硬化的形成和发展；二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）等长链多不饱和脂肪酸（PUFA）改变体内脂肪酸代谢，可使血浆TG及VLDL明显下降，同时降低TC和LDL-C，并略微升高HDL。降血脂药物的作用机制可能是上述其中的一种，也可能同一药物有多种降血脂机制，也有一些药物作用机制不清楚。 1.1 阻止胆固醇吸收的药物 这类药物主要是树脂类胆酸螯合剂，其共同的降血脂机制是阻止胆酸或胆固醇从肠道吸收、促进胆酸或胆固醇随粪便排出，促进胆固醇的降解。因此，该类药对家族性高脂血症(FH)及任何类型的高TG血症无效，对TC和TG都升高的混合型高脂血症，须与其他类型的降血脂药物合用才能奏效。对妊娠高血脂患者，树脂类药物是惟一安全的降脂药物。临床应用较多的为阴离子碱性树脂，如考来烯胺(cholestyramine)、考来替泊(colestipol)和地维烯胺(divistyramine)。 由于此类药物的胃肠道反应及使用不便，故临床应用较少。Genzyme公司2000年9月在美国上市的colesevelam（商品名WelChol?）是一类新的胆酸螯合剂，目前该药已向欧盟申请上市用于治疗原发性高胆固醇血症。不能耐受他汀类药物的病人可以单独使用colesevelam或与小剂量的他汀类药物合用，colesevelam与