美罗培南在老年下呼吸道感染患者中的群体药代动力学与临床药效学研究.pdfVIP

美罗培南在老年下呼吸道感染患者中的群体药代动力学和临床药效 学研究 1 1 2 3 2 3 周庆涛 贺蓓 张弨 刘振英 翟所迪 张捷 北京大学第三医院 1.呼吸科 2.药剂科 3.检验科；北京，100191 摘 要 本研究拟建立美罗培南在我国老年下呼吸道感染患者中的群体药代动力学 （PPK ）模型，并评价美罗培南治疗下呼吸道革兰阴性杆菌感染的临床药效学指 标。纳入 2007 年 9 月-2009 年 12 月在呼吸科病房和 RICU 住院的下呼吸道感染 患者；年龄≥60 岁。收集临床资料，给予美罗培南 0.5g 或 1.0g 静脉输注 （输 注时间为 0.5h） Q8h 或 Q12h，留取给药结束后不同时间点的血标本，高效液相 色谱法检测血清药物浓度。非线性混合效应模型（NONMEM ）法建立美罗培南 PPK 模型。E-test 法检测美罗培南对 G-杆菌的最低抑菌浓度（MIC ）。根据 PPK 模型计算个体 PK 参数，结合疗效评价%TMIC 、AUC/MIC 、C(max)/MIC 、 C(min)/MIC 与临床疗效和细菌学疗效的相关性。结果美罗培南 PPK 研究共纳入 61 例患者，年龄 75.1±9.7 岁，共检测美罗培南血清药物浓度 256 份。美罗培 南血药浓度数据符合二室模型，肌酐清除率显著影响中央室清除率，APACHEⅡ评 分显著影响外周室清除率。31 例 G-杆菌下呼吸道感染患者进行了药效学研究， 其中 17 例患者临床治愈，15 例患者病原菌被清除。临床治愈组患者中%TMIC 、 AUC/MIC 、C(max)/MIC 和 C(min)/MIC 显著高于临床无效组（p 均＜0.05）， Logistic 回归分析表明只有%TMIC 是临床疗效的独立影响因素（p=0.002, OR=1.052 ），ROC 曲线确定其界值为89.3%时预测临床治愈的敏感性和特异性分 别为 82.4% 和 85.7%。病原菌清除组中血清白蛋白水平、%TMIC 、AUC/MIC 、 C(max)/MIC 和 C(min)/MIC 显著高于病原菌未清除组（p 均＜0.05 ），Logistic 回 归分析表明%TMIC(p=0.007, OR=1.045)和血清白蛋白水平(p=0.045, OR=1.408) 是细菌学疗效的独立影响因素，ROC 曲线确定%TMIC 的界值为 89.3%时其预测 病原菌清除的敏感性和特异性分别为 80.0%和 75.0% 。研究表明，在我国 60 岁 以上老年下呼吸道感染患者中肌酐清除率和 APACHEⅡ评分对美罗培南的药代动 1 力学具有显著影响，美罗培南治疗下呼吸道感染的临床药效学指标为%TMIC 达 89.3%，可用于指导个体化给药。 前言 细菌耐药已成为临床工作中面临的一大难题，导致细菌产生耐药的主要原因 是抗菌药物的选择性压力。通常可以通过药代动力学（Pharmacokinetics, PK ）和 [1,2] 药效学（Pharmacodinamics, PD ）来优化抗菌药物给药方案 ，在保证疗效的前 提下避免治疗过度，以减少抗菌药物的选择性压力。但抗菌药物PK 研究通常在 健康受试者中进行，不能反映患者病理生理特性、营养状况、合并用药、遗传因 素等因素对于 PK 的影响。为克服传统 PK 研究的局限性需进行抗菌药物群体药 代动力学（population pharmacokinetics, PPK ）研究。 下呼吸道感染是常见感染性疾病，尤其在老年人中更常见。美罗培南是第二 代碳氢霉烯类抗生素，为广谱强效杀菌药，尤其对于革兰阴性杆菌，通常是下呼 吸道严重感染或耐药菌感染的最后选择。根据 PPK 模型和临床药效学指标优化 美罗培南给药方案、实现个体化给药成为近年来国外学者的研究方向之一。但到 目前为止，