细胞衰老与衰老相关信号途径研究进展.pdfVIP

肿瘤病冈学研究与中两医结合肿瘤综合诊疗交流研讨会论文集 细胞衰老及衰老相关信号途径研究进展 季字彬¨，，刘日嘉l一，高世勇l，2， 《1．哈尔滨商业大学生命科学与环境科学研究中心药物研究所博士后科研工作站，哈尔滨150076； 2．国家教育部抗肿瘤天然药物工程研究中心，哈尔滨150076) 摘要： 细胞衰老是指细胞在信号转导作用下不可逆地脱离细胞周期并丧失增殖能力后进入的一种 相对稳定的状态，表现为永久性细胞周期停滞。细胞衰老可能促进生物衰老．并且与肿瘤发生受抑 密切相关，对肿瘤的治疗具有一定的指导意义。至今已知的细胞衰老相关信号途径主要有两条，分 介导细胞衰老逃逸、肿瘤发生中起着关键作用。而且这两种肿瘤抑制基冈p53雨IpRB是启动和维持正 常细胞进入衰老状态所必须的。 关键词：细胞衰老：分子机制：p53；pRb orcell 细胞衰老(cellularsenescence a舀ng)是指细胞在外在微环境变化或内在特定基因表达与 失活等冈素作用_卜．脱离细胞周期并不可逆地丧失增殖能力后进入的一种相对稳定的状态，mHayflick L和MoorheadPL于1961年首先发现1121。当时，他们将观察剑的正常人的成纤维细胞在体外培养卜．有 限的增殖能力称为细胞老化，并由此提出了两种假说：第一，正常细胞有限的复制抑制癌症发生；第 二，细胞的衰老参与生物体衰老的整体进程，即衰老的细胞假说。近年来，细胞老化受到了广泛关注， 一方面它可能在生物衰老及衰老相关疾病中扮演重要角色．另一方面目前国内外学者一致认为它在 抑制肿瘤发生中起重要作用。科学家们进而对细胞老化发生机制和分子途径的进行研究。研究结构 表明，诱发细胞衰老的刺激信号主要有两人类：端粒的和1F端粒的。端粒信号主要是端粒脱帽，非端 粒信号主要有DNA损伤、氧化应激、癌基因过表达、营养状况不 ARF-p53-p2l-pRb途径)13]，它们分别由p53和p尼6控制，二者分别是两条信号途径的核心。 1 衰老的特征及表现 目前公认的衰老细胞的特征是衰老细胞不可逆的丧失增殖能力，衰老细胞的细胞周期稳定地、不 可逆地阻滞于Gl期，丧失了对有丝分裂原的反应能力，不能进行DNA合成，不能进入S期。有报道，C． fos的抑制、p53蛋白对13l期阻滞有重要影响51，并且衰老细胞的形态、功能均发生变化。引人注目 的变化是，在细胞衰老时细胞体内出现“衰老色素”，即脂褐素，它是溶酶体对细胞内结构与功能不健全 的弧细胞成分进行自体吞噬后形成的残余物质，在神经细胞内随着年龄增长而增多。当脂褐素在细胞 内积聚剑一定水平后，可引起细胞生化过程失控，细胞功能持续降低，不能维持其代谢活动而萎缩或死 亡。功能上，衰老细胞的功能也发生了特异的改变。有研究发现，真皮的成纤维细胞从制造胶原变为降 解胶原。另外，Wangl61研究发现，人成纤维细胞衰老时获得了抵抗细胞凋亡的能力。总之，衰老细胞不 能分裂，但仍能维持代谢活性，形态、功能均发生了变化。 2 细胞衰老与肿瘤的关系 研究发现，可引起恶性肿瘤的人类乳头状瘤病毒(HPV)与体外诱导细胞转化的HPV为同一类型 171，这间接提示永生化与肿瘤发生存在一定的关系。后来通过许多体内外的结合实验证实了细胞的 肿瘤病因学研究与中f『li医结合肿瘤综台诊疗交流研讨会论文集 永生化是肿瘤发生的前提条件。譬如，正常的人成纤维细胞及转入SV40癌基冈但朱永生化的成纤 维细胞不被激活的Ras癌基冈转化，而转入SV40癌基因并且永生化的成纤维细胞则被转化18】。目前 普遍支持这种观点19l，并提供如下证据。首先，绝大多数肿瘤存在着端粒维持机制(一般是通过激 活端粒酶的活性)，而这是永生化的重要标志；其次，肿瘤发生了最为常见的基冈改变，如p53、p16、pRb 等基冈表达或活性变化，在细胞的永生化过程中发挥着重要作用：最后，肿瘤的发生需要细胞的分 裂能力远远超过Hayflick极限。但也有人提出肿瘤发生不一定伴随永生化。如某些肿瘤(乳腺癌) 很难获得永生化细胞，并且从理论上讲，细胞分裂能力在Ha)，flick极限范围内即可形成很人的瘤块。 后来随着对肿瘤认识的提高，人们逐渐认识剑，原代肿瘤细胞不能长期培养的原冈是实验条件不成 熟，并不一定表明不存在永生化。对于肿瘤分裂次数小THayflick极限的原因，可能是由丁忽略了