溶血磷脂酸与心肌重塑.docVIP

溶血磷脂酸与急性心肌梗死后的心肌重塑 王阶1 苏玲2(中国中医研究院广安门医院心血管内科 北京 100053) 关键词：溶血磷脂酸；心肌梗死；心肌重塑 急性心肌梗死(acute myocardial infarction , AMI) 后的心肌重塑是影响AMI 死亡率及其预后的重要因素，它与心脏破裂、室壁瘤形成、心律失常及心力衰竭等严重并发症密切相关。目前的研究表明,心肌细胞的严重损伤和坏死、心脏的机械负荷过重(血流动力学异常) 以及神经内分泌的激活(包括多种生物活性分子) 是导致急性心肌梗死(acute myocardial infarction , AMI) 后心肌重塑的关键。尤其是在神经内分泌激活介导的心肌重塑中,生物活性分子与心肌重塑的关系及其作用的分子机制是新近心肌重塑形成机制的研究热点，受到越来越多的重视。 溶血磷脂酸(lysophosphatidic acid , LPA)是近年来发现的一种在动脉粥样硬化、AMI和其它缺血性心脑血管病发生过程中起核心作用的脂类分子[1 ,2] 。研究发现, LPA在心肌重塑中有着重要的作用机制，可刺激体外培养的心肌细胞肥大[3] ,还可诱导大鼠心脏体外成纤维细胞的增殖,心肌细胞外胶原增生和沉积等[4], 并可刺激新生大鼠心肌细胞上的LPA1 和LPA2 受体,诱导其细胞核的信号转导和蛋白质合成[3]。LPA还是一种血管活性物质, 可以引起许多血管反应,可促进血小板聚积、诱导血管平滑肌收缩、刺激血管平滑肌细胞增殖等,可诱导和维持血管壁的炎症反应、内皮细胞功能障碍，增加斑块不稳定性、导致斑块破裂和局部栓子形成，进而导致心肌梗死或卒中发生等，这些无不与LPA 密切相关。研究表明LPA与动脉粥样硬化、心肌梗死、高血压等多种心血管疾病密切相关[5 ,6 ] 。但LPA 在AMI 后的心肌重塑中的作用机制仍不明确，故进一步探讨LPA 在AMI 后心肌重塑的作用机制有着重要的意义。 1. LPA的生物学效应 LPA是迄今为止发现的一种分子量最小且结构最简单的甘油磷脂，新鲜全血、血浆和脑脊液中LPA的含量很低或不能检测到[ 7] 。而在血清中LPA为正常成分之一，因为血清是经过凝血和血块退缩后生成的，在凝血过程中,血小板受到凝血酶活化产生LPA ,释放到血清中,导致血清LPA 水平的大幅度增高。LPA主要以血清白蛋白结合的形式在血液中运输，并保持其活性，凝胶溶素（gelsolin）是新发现的参与LPA结合和运输的重要蛋白，它与LPA结合的亲和力与LPA受体类似，但要高于血清白蛋白，gelsolin与LPA的结合是作为配基影响LPA与其受体结合，为肌动蛋白的组装提供位点，参与LPA的血液运输[3]。体内的LPA主要由激活的血小板释放,另外,各种血细胞、氧化低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein, ox-LDL)是LPA其他可能的来源[8,9 ] 。成纤维细胞、脂肪细胞、肿瘤细胞在一定条件下也能生成LPA[ 10] 。但其具体的产生机制仍未完全阐明,目前所知血浆中LPA主要来源于活化血小板释放,通过磷脂酶A1 (phospholipase A1, PLA1)及磷脂酶A2（PLA2）介导的对磷脂酸（PA）的水解作用下产生LPA[11]；组织中LPA通过激活的磷脂酶D降解磷脂而产生[ 12]；;动脉粥样硬化斑块中LPA主要由低密度脂蛋白氧化产生[1]。 LPA被称为细胞间的“多功能磷脂信使”，具有广泛的生物学效应[10,13]，可以促进细胞增殖和凋亡，血小板聚集，肿瘤细胞浸润，神经递质的释放，细胞骨架的改变等，参与多种病理生理过程。尤其是作为心血管活性物质，与动脉粥样硬化、AMI等疾病密切相关。作为脂质第二信使，它主要通过G蛋白偶联受体（GPCR）介导。目前，在哺乳动物中已经确定存在5种LPA受体，LPA1~ LPA5。其中同属于内皮分化基因( endothelial differentiation gene, Edg)，LPA4与 LPA5则不属于这一分支。LPA1即Edg2，是第一个被确认的LPA受体。分析显示人的LPA1广泛分布于脑、心、胃肠道与生殖系统，其中心脏组织中含量仅次于脑，位居第二[14,15]，因此推测LPA在心脏中有特定的生物学功能。LPA2即Edg4，人的LPA2受体主要分布于睾丸、胰腺、前列腺、脾脏、胸腺，而脑、心脏等LPA1受体高表达的脏器中几乎检测不到[16]。LPA3即 Edg7，主要分布在睾丸、前列腺、心脏、肺、胰腺[17]，而对LPA4与 LPA5受体还不甚了解。研究表明，LPA的各种受体亚型在生物学功能上存在差异，甚至引起相反的生物学效应[18]。LPA经GPCR介导多种信号通路，它至少与4种不同的G蛋白偶联调控生物学效应。其主