反相高效液相色谱法同时测定丁酸氯维地平中10种相关杂质.pdfVIP

第43卷 分析化学 (FENXIHUAXUE) 研究报告 第2期 2015年2月 ChineseJournal ofAnalyticalChemistry 257—263 DOI：10．11895／j．issn．0253-3820．140763 反相高效液相色谱法 同时测定丁酸氯维地平中10种相关杂质 刘艳华 吕狄亚 宋志勇 郑滨兴 张倩倩 陆 峰 许激扬 (中国药科大学 生命科学与技术学院南京210009) (第二军医大学药学院，上海 200082) (太原理工大学化学化7-学院，太原 030024) 摘 要 建立反相高效液相色谱辅-光电二极管阵列检测器 (RP-HPLC)法同时测定丁酸氯维地平原料药中的 10种杂质。色谱柱为 SymmetryCl8柱 (250mm×4．6mm，5txm)，流动相为 0．05mol／LNaH2PO 溶液 (pH2．5)一乙腈／甲醇(3：2，V／V)，梯度洗脱 ，柱温35℃，流速为 1．5mL／min，检测波长 220am。丁酸氯维地 平及其 10个已知杂质能够达到 良好的分离，且各组分在各 自测定浓度范 围内与峰面积的线性关系 良好 (r≥O．9970)；丁酸氯维地平及杂质 1～10的检出限(S／N=3)在 0．15—0．90mg／L之间。本方法快速、简便、 有效，可用于丁酸氯维地平原料药的质量控制管理。 关键词 丁酸氯维地平 ；高效液相色谱 ；质量控制 1 引 言 丁酸氯维地平 (Clevidipinebutyrate，CLE)，其化学名为 4一(2，3-二氯苯基)-1，4一二氢一2，6一二 甲基． 3，5一吡啶二 甲酸甲基(1一丁酰氧基)甲酯 (图1)，是由英国AstraZeneca公司研制开发的一种新型的静脉 注射用抗高血压药物，于2008年8月经美国FDA批准上市 ，主要用于急性高血压的治疗及术后血压 的控制 。 丁酸氯维地平是一种超短效二氢吡啶类钙离子通道拮抗剂，可选择性抑制动脉血管平滑肌细胞外 的钙离子内流 ，其起效迅速，剂量响应呈线性，半衰期短 (1—2rain)，作用结束也迅速，因此可以通过 对剂量的精细调节起到降压效果，有助于医生在临床使用中根据患者的具体血压监测值采取个体化用 药，还可以避免一次用药过量导致过度降压却无法纠正的危险_4]。与硝酸甘油、硝普钠相比，丁酸氯维 地平维持血压更为有效且更加安全 。 丁酸氯维地平原料药在合成及储存过程中有可能产生反应副产物及降解产物，经分析及 自行合成 鉴定 ，主要有水解杂质(以下简称为杂质 1)：4-(2，3-二氯苯基)1，4．二氢-2，6一二甲基．3，5．吡啶二羧酸 单甲酯；双腈杂质(杂质2)：二氰基 乙基-4一(2，3-二氯苯基)．1，4一二氢．2，6．二 甲基．3，5．吡啶二羧酸酯； 重排杂质 1(杂质3)：6-(2，3-二氯苯基)_2一甲基4-氧代环己烯．2．甲酸 甲酯；脱羧氧化杂质 (杂质4)： 4-(2，3-二氯苯基)-2，6--I~基-3一吡啶甲酸 甲酯；重排杂质2(杂质 5)：6一(2，3．二氯苯基)-4．甲基一2．氧 代环己烯一3一甲酸 甲酯；双甲酯杂质(杂质6)：4一(2，3-二氯苯基)．1，4．二氢_2，6．二甲基．3，5一吡啶二羧酸 二甲酯；脱羧杂质 (杂质7)：4一(2，3一二氯苯基)一1，4一二氢一2，6-二 甲基．3一吡啶甲酸甲酯；氧化杂质 (杂质 8)：4-(2，3一二氯苯基)-2，6一二 甲基一3，5一吡啶二羧酸 甲基(1一氧代丁氧基)甲基酯；乙酯杂质 (杂质 9)： 4一(2，3-二氯苯基)一1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸乙基 (1．氧代丁氧基)甲基酯；双丁酯杂质(杂 质 10)：4-(2，3-Z．氯苯基)一1，4-二氢-2，6-Z．甲基-3，5一吡啶二羧酸双(1-氧代丁氧基)甲酯，各种杂质的 结构见图1。 目前 ，对丁酸氯维地平 的安全性考察及血／尿样处理及含量测定方法的报道较多 ]，主要集 中在 血药浓度及生物利用度上，而关于有关物质测定方法的报道并不多见，袁慧雅等 仅对丁酸氯维地