DDT类化合物ER亲合力亚型选择性的模拟的研究.pdfVIP

第四届全国环境化学学术大会论文集f]：册) DDT类化合物ER亲合力亚型选择性的模拟研究术 高常安张爱茜”王连生 (污染控制与资源化研究国家重点实验室，南京大学环境学院，南京，210093) 摘要利用分子对接方法模拟了6种DDT类化合物与人类雌激素受体两种亚型的结合作用。结果表明 o,p’-DDT以外的其它化合物与p亚型结合自由能均较低，受体结构差异和受体结合模式是化合物具有亚型 选择性的分子基础和内在原因。 关键词DDT；雌激素受体；亚型选择性；分子对按 0引言 哺乳动物体内的雌激素受体(estrogenreceptor，ER)主要有ERa和ERB两种亚型，具 有不同的组织分布和配体激活机制。本文利用基于受体结构的分子模拟方法，研究了一组 DDT类化合物和人类ER两种亚型的作用，探讨其亚型选择性机制。 1研究方法 结合区(PDB数据库中编号为1L2I、IL2J)的活性口袋对接，计算与受体不同亚型的结合 自由能，分析化合物与受体口袋的作用模式。所有分子模拟过程均在基于Linux操作系统的 Ine．)软件上完成。 SYBYL7．0(Tripos 2结果与讨论 计算6种化合物与ER两亚型的结合自由能，结果显示其中5种化合物与砸RB的结合 合物与ERa形成复合物的解离速率常数，6种化合物中HPTE与ERa的亲合力最高，而其 进一步比较ER两种亚型的结构差异，发现两者在其LBD中雌二醇5A距离内的残基 上的Met421在ERl3中则变为Ile373，然而正是由于这种区别导致不同亚型配体结合区的活 性口袋具有不同的尺寸和性质，与化合物的结合作用存在显著差异。矗ERn的疏水口袋体积在 基在ERl3中被蛋氨酸取代使得121袋体积减小。 分子对接结果表明，hER两种亚型的活性口袋均可与HtrIE成功结合(图1)，其中hERa 活性口袋的His524残基与}彤砸的羟基形成氢键，而在hERl3中，则是Leu339的羧端与其 形成氢键。His524具有较大的柔性，因而与Glu353和Ar9394形成氢键对化合物结合的影 著增强，这也是压RB与H／rIE形成的复合物更稳定的主要原因。HPTE的两个羟基烷氧基 ’’田家863导向性项目(批准号：2006AA062424)，国家自然科学基金资助项目(批准号”通讯联系人 807 他㈨{々复～…轧氯甜J’太2、』’J|j轻蛙u形墟氢键的能力’o蟹体站台能力lB建f、踏。髓 ¨’pxf 11e424 o，p_-DDE的维舟…}】艟选扦¨小强，蔓作川幔式目3n较人陋剥‘阳2)山r 及剧…硅难的卒川位削敛瞳，化音物^ERa涌性u袋中破地向Leu387，Glu353Ala350的 hERarf·的Met421． 空腑偏穆，p‘。cl生是濂^钊Leu387竹jAla350z问：hErp巾11e373IR代r Lcu380 j二…个氯蜡I 2m』：晚存hERtx中 r而导致体税增人．正泣椿^刊hERIj的Ile376耵l 的作川横jt与o,poDDE垄似，州rillo,p’．DDT与ERd亚型结台砸稳定，丧耻出定的hERa 选样性。bERa捆比．hERl3对r烈时位取代的DDT和DDE具f『明丝f由遗捧性结合能力， a 圈IHPTE和hERa(a)．hERp仕)活性 a b 曰2o,p。DDE和hERa(B)、hERl3，b)活性u袋的作用示煮图 3结论 ER两亚型活性口袋结构的盖抖导致 }．表现出一定的亚犁选{羊性。 参考文献 WallHCL FR