静电对干粉吸入制剂生产与使用的影响.pdfVIP

静电对干粉吸入制剂生产和使用的影响 a a,b b b a 郝婷婷 ，张熹 ，马颖亮 ，祝京旭 ，金方 * （a，中国医药工业研究总院上海医药工业研究院，上海呼吸系统药物工程技术研究中心， 上海 200437 ；b ，加拿大西安大略大学，安大略省伦敦市，N6G3A9 ） 摘要：静电广泛存在于干粉吸入制剂中，是决定制剂吸入性能的重要因素。近年来，人们逐 渐意识到静电对干粉吸入制剂开发的重要意义。本研究中，我们探索了静电对干粉吸入剂生 产和使用的影响。考察不同物料在低速混合装置中静电产生的规律；通过改变包装材料（PVC 泡罩板）所带静电量，考察静电对粉末灌装和体外粒子分布曲线的影响。结果表明，不同物 料在相同的混合操作后产生的荷质比不同；包装材料所带静电导致药粉损失，释出药物量减 小，对体外粒子分布曲线无明显影响。 关键词：静电，干粉吸入剂，法拉第杯，荷质比，PVC 泡罩板，体外粒子分布 干粉吸入剂是一种重要的肺部给药剂型，近年来发展迅速。通常干粉吸入剂是由微粉 化药物粒子和较大惰性载体粒子形成的有序混合物。其吸入性能由粒子间作用力决定，粒子 间作用力既要保证制剂在储存和使用过程中的物理稳定性，又要满足患者吸入时药物和载体 有效分离的要求[1] 。其中，静电力是一种主要粒子间作用力，也是较难控制的作用力。干粉 吸入剂在生产、使用中，会发生粒子间碰撞和粒子与混合装置、吸入器表面的摩擦，导致静 [2] 电的产生 。 静电会对制剂的生产和使用产生影响，比如有效药物粒子分布等[2,3,4] 。静电也会造成 粉末制备过程中的粉末黏壁现象[5]，在混合过程中，粒子间和粒子与混合机内壁间会发生大 量摩擦碰撞，从而产生静电。静电导致粉末粘附混合器内壁，主药粉末的粒径较小，将其和 大粒径载体混合时，药物细粉易粘附内壁造成损失。静电在粉末处理过程中会造成诸多不利 影响，但其也可发挥有利作用。通过控制干粉吸入剂气溶胶中粒子带电极性和电量达到靶向 肺深部的作用。研究发现，在人体呼吸道内，气溶胶中粒子所带电荷会受镜像电荷力吸附于 [6] 中性表面从而影响其动力学行为，带电粒子会吸附气道内壁 。 干粉吸入剂中静电的产生受多种因素影响。例如处方中载体和添加剂的性质和用量， 制备工艺中混合时粉末接触表面材质，混合时间和速度，环境相对湿度，灌装等操作，使用 时吸入器的结构和使用次数，储存环境等因素均会影响静电的产生。 对干粉吸入剂中静电的研究均需要各种测定技术的协助。定量测定静电的技术很多， 概括来说，可以分为大量粉末的静电测定技术（法拉第杯，Faraday cup ）和单个样品或粒子 的静电测定技术（原子力显微技术）；也可以分为静态测定技术（静电低压撞击器，Electrical Low Pressure Impactor , ELPI ）和动态技术（电单粒子空气动力学弛豫时间分析器,Electrical Single Particle AerodynamicRelaxation TimeAnalyser，E-SPART ））。 在研究粉雾剂静电问题时，法拉第杯最常用于考察制备工艺对静电的影响[7，8] 。法拉第 杯由两个金属筒组成，一个套于另一个之内，但彼此相互绝缘。外筒接地以屏蔽附近电荷和 电场干扰，内筒和静电计相连，绝缘可防止电量泄露。内筒中放入带电物体，内筒和地之间 会产生一股电子流，它将中和内筒中电荷，静电计会记录其中电容所产生的电荷不平衡，最 [9] 终显示为带电物体的静电量。图 1 为法拉第杯的原理图 。 1—内筒 2—外筒 3—绝缘支架 4—静电计 图 1 法拉第杯的原理图 本文中对于药物体外粒子分布的研究采用了一种新型干粉吸入装置，由上海医药工业研 究院与加拿大西安大略大学联合开发。此装置为多剂量泡罩型，装置内药碟可容纳 14 个单 独包装的剂量。泡罩装粉量 2-3mg ，实现了小剂量（约 10 μg/剂）药物的分装。同时，吸入 器测定药物体外粒子分布性能良好，可达到较高 FPF 值。