处方前的研究 平衡溶解度 解离常数 油水分配系数 吸湿性 稳定性 相容性论文.docVIP

处方前研究论文：抗急性白血病创新药物SX004的药剂学处方前研究 【中文摘要】当前,许多化合物的发展受到制约,理化性质参数表明它们具有较差的生物药剂学性质。为了避免消耗大量的时间和金钱来研究这些化合物,可以从生物药剂学的角度筛选出优良的新化学实体,即测定出理化参数如溶解度,油水分配系数和稳定性等。SX004为国内外首次研发的化药1.1类新化学实体。该药在临床上广泛应用于慢性粒细胞白血病的治疗,起效快,且比第一代白血病药伊马替尼和第二代白血病药尼罗替尼的疗效强。目前,国内外尚无文献报道。因此本文从SX004的固态表征、液态表征及原辅料相容性等方面对其进行了较为系统而深入的研究。在HPLC分离系统及定量方法学的建立中,首先根据流动相先二元后三元的筛选原则,进行了乙腈-磷酸盐二元缓冲系统的研究,通过固定有机相比例对水相pH进行调整,根据拖尾因子、杂质的检出与分离及理论塔板数等指标,选择最优水相pH=6.5,再根据保留时间对有机相和水相比例进行微调,确定有机相的比例为35%。之后进行了三元体系乙腈-甲醇-磷酸盐体系的研究,但结果不佳,因此本章筛选出最佳流动相为:乙腈-水(0.5%三乙胺,磷酸调节pH值至6.5)(35:65);并对其进行了系统的方法学验证,从而为该药的处方筛选、质量研究... 【英文摘要】Currently, drug developments of many compounds are limited due to their poor biopharmaceutical properties, which often lead to extended timelines and higher cost. To screen out new chemical entities, from a biopharmaceutical perspective, physicochemical parameters such as solubility, lipophilicity and stability are required to be investigated as soon as possible. SX004 in our study is a new chemical entity which is firstly developed at home and abroad. It can be used in the treatment of chronic myeloid leuk... 【关键词】处方前研究 平衡溶解度 解离常数 油水分配系数 吸湿性 稳定性 相容性 【英文关键词】preformulation study equilibrium solubility dissociation constant partition coefficient hygroscopicity stability compatibility 【目录】抗急性白血病创新药物SX004的药剂学处方前研究 摘要 4-6 Abstract 6-7 第一章 绪论 13-23 1 模型药物简介 13-15 1.1 外观性状 13 1.2 作用机理 13 1.3 主要药效学 13-14 1.4 一般药理学 14 1.5 致突变毒性 14 1.6 生殖毒性 14-15 2 处方前研究的必要性 15-20 2.1 新化学实体的固态表征 15-18 2.2 新化学实体的液态表征 18-20 2.3 原辅料相容性 20 3 本课题研究内容 20-23 第二章 高效液相色谱分离系统及定量方法学的建立 23-43 1 试剂与仪器 23-24 1.1 试药与试剂 23 1.2 仪器 23-24 2 HPLC 液相分离系统的优选 24-39 2.1 色谱系统的筛选 24-32 2.2 HPLC 方法学验证 32-39 3 讨论 39-42 3.1 色谱系统的筛选 39-42 4 本章小结 42-43 第三章 平衡溶解度的测定 43-51 1 试剂与仪器 43-44 1.1 试药与试剂 43 1.2 仪器 43-44 2 方法与结果 44-49 2.1 SX004 在不同极性溶剂中的溶解度 44 2.2 SX004 在不同pH 缓冲液中的溶解度 44-49 3 讨论 49 3.1 SX004 在不同极性溶剂中的溶解度 49 3.2 SX004 在不同pH 缓冲液中的溶解度 49 4 本章小结 49-51 第四章 SX004 游离碱解离常数的测定 51-65 1. 试剂与仪器 51-52 1.1 试药与试剂 51 1.2 仪器 51-52 2 测定原理、方法与结果 52-61 2.1 测定原理 52 2.2 测定方法及结果 52-55 2.3 计算结果