无菌灌(分)装生产工艺的研究.pdfVIP

维普资讯 医药工程设计杂志 Pharmaceutical＆EngineeringDesi 2003，24(4) 无菌灌 (分)装生产工艺的研究 哈药集团三精制药有限公司(150010) 张昌贵 张玉敏 王 耕 摘要 本文对无菌灌 (分)装药品的无菌生产工艺及验证 ，无菌生产环境控制及验证 ，无菌操作技术及验证 ，无菌检验的 局限性及验证做 了比较全面的综合论述。 关键词 无菌 操作 监控 验证 1 简介 埃 、土壤、物品当中。但在无菌药品中不应有无论有 无菌是指完全没有活的微生物存在。在无菌药 益或有害活的微生物存在。 品中，这是绝对的，在生产环境 中，则是相对的，但必 2．1 液体无菌的控制 须是严格的。无菌生产工艺适合于不能最终灭菌的 2．1．1 除菌过滤及验证 产品。无菌液体灌体灌装适合于对热不稳定，但其 最小的微生物一般为0．3 左右，最小的流感 溶液稳定的无菌药品。无菌固体分装适合于对热不 病毒直径为0．1m左右，所 以采用孔径0．22p,m是 稳定，其溶液亦不稳定的无菌药品。 指在一定范围内的平均孔径，所 以除菌率不可能 无菌灌 (分)装是制药工业 中难度大 、风险高的 100％，而是 99．999％。一些更小的病毒或支原体不 生产工艺。无菌药品直接注入血液或肌 肉中，如果 能全部滤除 ，而依靠生产环境控制。FDA要求除菌 被微生物或它们的代谢物 (如热原)污染 ，将严重地 过滤必须做微生物挑战性试验 ：模拟生产情况 ，用不 危胁患者的健康 ，甚至危及生命。这就要求生产无 低于 l0’微小假单孢ii／cm (过滤器表面)的细菌浓 菌药品的企业及操作工必须保证出厂产品的绝对可 度过滤液体。然后滤液做无菌检验。一个除菌过滤 靠。本文试图在无菌生产的诸多影响因素与同行共 介质可能有若干个大于标示等级的孔隙，这些孔隙 同探讨。 可以使微生物通过。过滤介质完整性试验 、泡点检 2 无菌生产工艺及验证 查及过滤器密封性检查是药液过滤前后所必须的。 无菌药品主要分两种类型 ：一种是最终灭菌产 为增加除菌过滤的可靠性 ，可采用两个相同的过滤 品；另一类是非最终灭菌产品。非最终灭菌产品[例 器串联 ，并使用不同批号的过滤介质 。 如：果糖二磷酸钠注射液属无菌液体灌装 ，注射用氨 2．1．2 药液的微生物控制 苄青霉素钠、干扰素 (冻干粉针)属无菌固体分装] 无论灭菌还是除菌，药液含菌量越高给灭菌或 是通过除菌过滤后，将药品溶液或经冷冻干燥后在 除菌带来 的难度就越大。由于除菌过滤具有局限 无菌条件下加人灭菌后的容器 中密封 。此工艺的关 性，过滤前药液 的含菌量限制以及过滤后防止药液 键是如何最低限度地减少微生物的污染。无菌药品 的一次污染都是至关重要的。贮罐 、药液管道 ，过滤 的生产需在投产前及生产中每年至少进行两次无菌 器 、过滤介质，灌装机等所有与药液接触的设备应密 灌 (分)装验证。FDA规定验证数量须在 3000瓶 以 闭且装有除菌呼吸器，而且在使用前后都要经过彻 上 ，采用培养基灌装封 口后 ，经 l4天培养，允许染菌 底的无死角的消毒，并对消毒效果进行验证。配药 率 l‰以下 ，这样才能保证有95％的检出率。 用水采用除菌过滤的注射用水 。 微生物是 自然界 中广泛分布的一种微小生物。 2．2 内包装材料的灭菌及验证 单个微生物直径一般在 30m～0．3m，大多数肉眼 2．2．1 玻璃容器 不可见 ，需显微镜放大几百倍 、几千倍 ，甚至上万倍 玻璃容器在灭菌前采用一系列的内外壁冲洗。 才能观察到。它的种类千差万别 ，性质 (如耐热 、耐 最终冲洗水除符合注射用水的要求外，还要经除菌 寒 、耐消毒破