阿尔茨海默病：一个世纪的分子神经生物学探索.pdfVIP

阿尔茨海默病：一个世纪的分子神经生物学探索 田金洲1,2时晶1王蓬文1王蓉3盛树力3 1．北京中医药大学东直门医院，北京100700；2．湖北中医学院基础医学部，湖北430061； 3．首都医科大学宣武医院，北京100053 100年前，一名伟大的德国医生首先描述了一个临床神经病理单元一阿尔茨海默病(Alzheimer’s 常”衰老阴影下的疾病推到了生物医学科学的前沿，而且提供了理解该病的分子神经生物学基础。上 世纪60年代以来，随着观念的更新和技术的发展，AD的分子神经生物学取得了惊人的进展，包括 神经纤维缠结和神经斑的超微结构、胆碱能假说、第一类药物，以及疾病的遗传学和非遗传性原因 等，这些都使AD的临床与研究发生了革命性的变化。 1．神经纤维缠结和老年斑的超微结构 神经纤维缠结和老年斑是阿尔茨海默于1907年描述的AD的两个组织病理学标志【l】。然而，直 到60年代，神经纤维缠结和老年斑的研究才取得了令人鼓舞的进展。1963年1月，Michaell(idd首 先在《自然》报道了应用电子显微镜观察到的神经纤维缠结的双螺旋丝状体(PHF)结构，一年后他又 描述了老年斑的超微结构∞】。也是1963年，RobertTerry通过活检和尸检研究，采用相同技术观察 到神经纤维缠结由排列在—个双螺旋内的成对微管所构成【41，老年斑的核由淀粉样蛋白所构成p】，且 神经纤维缠结和老年斑的数量及其临床病理学联系与痴呆的表现和程度有关【5】，其他的研究发现神 经纤维缠结由微管相关蛋白t(tau)所构成【嗣，且淀粉样斑块和神经纤维缠结在AD脑内相同的神经元 共存【7】。老年斑的核由B一淀粉样肽4042所构成喁】，并描述了双螺旋丝状纤维的分离和tau及其异常磷 酸化的鉴定胍9．10】以及8．淀粉样蛋白(AB)和它的8．肽的分离喁’111。 2．胆碱能假说 1974年，美国麻萨诸塞州大学医学院著名的记忆和AD研究专家DavidDrachman教授开始研究 东莨菪碱的作用【I引引。东莨菪碱是当时外科手术中常用的药物，能够抹去健康成人在外科手术期间 的记忆。Drachman清楚地意识到，乙酰胆碱是记忆形成、信息提取和学习过程的基本元素，东莨菪 碱能够抵消乙酰胆碱的作用。在东莨菪碱作用下的个体可出现记忆障碍，非常类似于老年人的情况， 尤其那些AD老年病人。因此，他提出了AD病人可能有乙酰胆碱缺乏的假说。 通过尸体组织和脑标本研究发现：AD患者有胆碱乙酰转移酶(ChAT)缺乏，随后发现胆碱摄 取降低、乙酰胆碱合成减少和来自于基底核的胆碱能核周体丢失【l¨7】。从那时起，AD研究的治疗 目的就是企图修补这种神经递质缺乏。在Drachman提出AD的乙酰胆碱缺乏的假说10年后，一项 基于尸体的组织病理学研究证明，AD脑皮层和基底前脑的胆碱能神经元有75％丢失，大量的神经 纤维缠结和神经炎性斑也出现在那里【1引。就这样，AD的胆碱能假说最终被证明。 18 3．第一类药物 AD的胆碱能假说为人类治疗AD及其他痴呆的提供了重要依据。为此，寻找修补大脑神经递质 缺乏的途径便成为了研究人员追求的目标。最初的探索只是找到了各种各样的食品添加剂，包括胆 碱的使用，但都没有找到成功的治疗药物。 后来研究人员从麻醉师使用的两种药物中受到了启发，’研究工作有了突破性进展。70年代使用 东莨菪碱的麻醉师也使用一种叫他克林(tacrine，四氢氨基吖啶)的药物来抵消手术后的东莨菪碱 Summers 的作用。那么，他克林是否可作为AD的一种可能的治疗药物呢?1986年，美国的William 在《新英格兰杂志》发表了第一篇他克林用于AD治疗的研究结果，有些结果显示了奇迹般的可能 性[191。但后来在其他更加严格的重复性试验中，他克林只显示了中等疗效，且接受治疗的病人转氨 酶非常高。这种肝毒性反应限制了它的使用，尤其长期使用的安全问题使他克林不久被搁置了，成 了第一代胆碱酯酶抑制剂[201。1994年后，寻找新的、耐受性好的，且更加有效的第二代抗胆碱酯酶 年后期，加兰他敏(galantamine)也上市了。这个药物除了作为胆碱酯酶抑制剂外，还具有激活烟碱 胆碱能受体的作用。所有这些药物提供了减轻症状的效果，但都不能够阻止疾病的进展团l。 2002年被临床证明瞄¨。 4．B-淀粉样肽序列 直到198