值得重视的凝血调节因子生力军——组织因子途径抑制物(TFPI)百替生物.pdfVIP

值得重视的凝血调节因子生力军——组织因子途径抑制物(TFPI) 值得重视的凝血调节因子生力军——组织因子途径抑制物(TFPI) 值值得得重重视视的的凝凝血血调调节节因因子子生生力力军军————组组织织因因子子途途径径抑抑制制物物((TTFFPPII)) 上海第二医科大学02级临床七年制一大班 吕婵 叶维洁 金莉 关键词：组织因子途径抑制物(TFPI) 组织因子(TF) 外源性凝血途径 凝血因子 摘要：作为外源通路抑制因子的组织因子途径抑制物(Tissue Factor Pathway Inhibitor,TFPI) 是近十年来凝血途径抑制物研究中较为活跃的一个领域，本文首先介绍其 结构、作用机制，再对TFPI在临床检测中的新动态作了详尽的概述，尤其是在冠脉综合征、 脑血管疾病、肝脏疾病、新生儿疾病等领域的探讨。 组织因子途径抑制物(TFPI)是一种新发现的、在正常生理条件下血液中存在的天然抗凝 物质,主要作用于依赖组织因子(Tissue Factor,TF)的外源性凝血途径,对体内凝血系统有 重要调节作用,它在许多疾病诊断和临床治疗中起着不可忽视的作用。本文仅就此及相关内 容作一综述： 一、组织因子途径抑制物(TFPI)的结构及其作用机制 经典凝血学说的基本观点：凝血过程依其始动环节不同分为内源（以FⅫ激活为起点） 与外源（以血液与组织因子接触为起点）二个启动途径，二个途径的汇合点在Xa的形成。 在Xa之后直至纤维蛋白形成是共同通路。鉴于血友病甲(FⅧ缺乏)与血友病乙（FⅨ缺乏） 的激活部分凝血活酶时间（反映内源途径）显著延长，但凝血酶原时间（反映外源途径）正 常，因此认为内源途径为主，外源途径为辅。 但不久后就有人对此进行了修正。其原因在于经典凝血学说存在以下两个重要矛盾： 1.参与启动内源途径的FXII、前激肽释放酶(prekallikrein,PK)与高分子激肽原(HMWK) 的纯合子缺陷患者不仅没有出血倾向，反而存在血栓倾向。实验研究表明，在体内 HMWK与 血管内皮细胞(Vascular Endothelial Cell,VEC)表面结合后，可作为PK的受体,然后在一 种巯蛋白酶作用下PK活化成为激肽释放酶(kallikrein， KK)。KK使HMWK水解生成缓激肽 (kallidin I)。PK既刺激血管内皮细胞（VEC）合成PGI 和NO，抑制血小板活化；又诱导 2 VEC释放组织型纤溶酶原激活物(t-PA)，促进纤溶酶生成。其次，KK与XIIa能直接激活纤 溶酶原，KK还能使单链尿激酶型纤溶酶原活化素转变成为双链尿激酶型纤溶酶原活化素， 从而增强纤溶活性。因此在生理情况下，接触系统具有抗血栓形成功能。 2.外源途径既然可以直接激活FX成为Xa(随后发现还可激活FⅨ)，为何血友病患者体 内不能通过外源途径生成足量凝血酶而代偿内源途径因子缺陷? 随着组织因子途径抑制物 (TFPl)的发现，使这个问题得以迎刃而解。⑴ 新生型的TFPI分子量为38kD，由一条肽链构成的糖蛋白，又被称为脂蛋白相关凝血抑 制因子(lipoprotein associated coagalation inhibitor,LACI)或外源通路抑制因子 (extrinsic pathway inhibitor,EPI)。TFPI的前体有304个氨基酸，成熟蛋白则有276 个氨基酸，18个半胱氨酸，3个糖基化位点。TFPI由3个串联Kunitz抑制域组成，主要功 能有：①结构域1抑制组织因子（Tissue Factor, TF）和凝血因子VII/VIIa，并通过抑制 TF产生抗血小板聚集作用；②结构域2抑制凝血因子X/Xa；③结构域3抑制内毒素与CD14 的结合，产生显著的抗炎症作用；同时结构域3还是肝素的结合位点，肝素通过结合于TFPI 结构域3发挥抗凝作用；④羧基末端能与受体低密度脂蛋白受体相关蛋白（Low Density Lipopvotein Rectptor Associated Portein,LRP）结合是影响TFPI半衰期的关键部位。动 1 6 第 页 共 页 物和人体实验均证实 TFPI 能有效治疗严重感染、脓毒血症、弥漫性血管内凝血 （Dirseminated Intravascular Coagulation, DIC）、多脏器功能衰竭（Multiple Organ Dysfunction,MOD）、高凝状态、血栓栓塞