血液系统恶性疾病靶向治疗的研究进展.pdfVIP

维普资讯 第36卷 第4期 浙 江 大 学 学 报 (医 学 版 ) Vol36 NO 4 2007血 JOURNAlOFZHEJIANGUNIVERSITY (MEDICALSCIENCES) 2007 http：／／WWW．journals．zju．edu．cn／med 血液系统恶性疾病靶向治疗的研究进展 黄 河，曹伟杰 (浙江大学医学院 附属第一医院骨髓移植 中心，浙江 杭州 310003) [摘 要] 近年来血液系统恶性疾病靶向治疗取得 了很大进展，全反式维甲酸、伊马替尼等靶 向治疗 药物的临床应用明显改善 了患者的预后，并且为治愈恶性血液病带来了希望，靶 向治疗高效、低毒的 特性代表 了未来肿瘤治疗的一种发展趋势。文中从靶向治疗的不同机制就其最新进展作一述评。 [关键词] 白血病 ／治疗；基因疗法；恶性血液病；靶向治疗 ；融合基 因；信号传导通路 ；单克隆 抗 体 ；凋 亡 [中图分类号] R733 [文献标识码] A [文章编号] 1008—9292(2007)04—0313—06 恶性血液病是血液系统 的常见病和多发 RARa蛋 白与核共抑制因子／组蛋 白一去乙酰基 病 ，包括各种类型的白血病 、淋巴瘤和多发性骨 酶复合物协 同抑制髓 系分 化基 因 的转 录， 髓瘤等 ，其疾病性质决定了该类疾病预后不 良， PML／RARa还干扰PML的抑制肿瘤和诱导凋 严重影响了人类健康 。近年来，现代生命科学技 亡的功能 ，造成 白血病细胞增生及寿命的延长， 术被迅速应用于血液学的研究及血液病的诊断 从而导致APL的发生和发展。ATRA通过与 和治疗 ，其 中肿瘤靶 向治疗 的蓬勃发展给恶性 PML／RARa结合 引起核共抑制 因子 ／组蛋 白 血液病患者带来新的希望 。靶 向治疗是指研究 一 去乙酰基酶复合物分离 ，重新诱导髓系细胞分 与肿瘤发病密切相关 的分子机制或肿瘤细胞表 化。此外通过半胱氨酸蛋 白酶介导降解PML／ 面的特殊分子 ，进而针对性地开发相关药物，特 RARa蛋 白，恢 复 RAR、PML功能，进而使 异性地 阻断肿瘤细胞生长与增殖 ，或者促进肿 APL病情缓解 。ATO对APL细胞有双重剂量 瘤细胞分化为正常细胞 的治疗策略 。 依赖效应 ，包括低剂量 时对细胞的诱导分化和 高剂量时 的诱导凋亡效应 。ATRA 和亚砷酸 1 针对恶性血液病融合基因的靶向治疗 (ATO)都 以PML／RARa蛋 白作为治疗靶点 ， 恶性血液病最常见的细胞遗传学异常是染 目前ATRA 加蒽环类为主的化疗是治疗初治 色体易位 ，超过50 的急性髓性 白血病患者都 APL患者的标准治疗方法 ，ATO 是APL复发 伴有非随机性 的染色体易位 ，几乎所有的慢性 阶段的最佳治疗方法。此外APL还存在t(11； 粒细胞 白血病 (CML)均存在 Ph染色体 ，随之 17)(q22；q21)，形成PLZF／RARa融合基因uj。 形成的融合基因与疾病的发生发展密切相关。 此类患者 由于PLZF中存在一个共抑制复合体 针对融合基因的靶 向治疗在 目前一些恶性血液 结合位点，有更强的转录抑制作用而对治疗剂 病的治疗中取得了巨大成功。 量的ATRA耐药 ，联合应用ATRA和组蛋白去 1．1 PML／RARa融合基 因靶 向治疗 1986 乙酰化酶阻滞剂可以解除PLZF／RARa的转录 年 ，我 国上海第二医科大学瑞金医院采用全反