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N－乙酰半胱氨酸对急性肺损伤的防治作用研究进展 刘 茗 王选锭 浙江大学医学院附属第二医院呼吸内科（310009） 对N- 乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine ，NAC ）的研究开始于上世纪60 年代，它是L-半胱氨酸 的乙酰化物，分子内含有活跃的-SH 基团，以往广泛应用于慢性阻塞性肺病的祛痰治疗，疗效好且 毒副作用小。近年来，许多研究结果显示NAC 具有强大的抗氧化和细胞保护作用，在动物模型和临 床研究证明对急性肺损伤（acute lung injury ，ALI ）起到明确的防治作用。 1、ALI的发病机制 ALI 是指机体遭受心源性以外的各种肺内外致病因素（如严重感染、创伤、休克等）打击所致 的急性、进行性缺氧性呼吸衰竭，是全身炎症反应综合征（SIRS ）在肺部的表现，严重的 ALI 或 ALI 的最终严重阶段被定义为急性呼吸窘迫综合征（ARDS ）。临床表现为顽固性低氧血症、呼吸窘 迫，胸部X 线显示双肺弥漫性浸润影，后期多并发多器官功能障碍综合症（MODS ）。 虽然目前有关ALI 的发病机制尚未完全阐明，但越来越多的研究表明机体尤其是肺脏内部氧化/ 抗氧化平衡失调起重要作用。ALI 是多种炎症细胞和细胞因子共同参与、相互作用的结果，当肺脏 受到如严重感染、创伤、休克等因素侵犯时，肺组织产生大量的多形核粒细胞（PMN ）趋化因子及 内皮粘附分子，使得肺血管床内大量PMN 聚集、活化，形成过量的包括氧自由基在内的活性氧及蛋 白酶，同时ALI 时血浆和红细胞内重要的抗氧化物还原型谷胱甘肽（GSH ）耗竭，使得氧化物质产 生和清除失衡，活性氧及蛋白酶积聚，继而通过与细胞膜及细胞器膜发生脂质过氧化作用损伤肺血 管内皮细胞和肺泡上皮的结构和功能，引起肺泡毛细血管膜损伤，导致ALI/ARDS 。 2 、NAC 对ALI 防治作用的实验研究 近年国内外大量实验研究结果已经证明NAC 具有强大的抗氧化和细胞保护作用。 2.1 NAC 抗氧化机制 NAC 可通过两种机制发挥其抗氧化功能：①通过发挥还原型GSH 前体即 半胱氨酸的功能间接抗氧化作用，这是NAC 发挥抗氧化作用的主要机制。同时，NAC 还可以通过 提高白细胞内还原巯基水平，抑制白细胞激活和炎症介质的产生，保护抗蛋白酶免于被氧化失活。 ②NAC 本身也是一种直接的抗氧化物质，通过自身-SH 的氧化来还原生物大分子中的二硫键（-S-S- ）， 从而保护生物大分子的活性。 2.2 细胞保护作用 NAC 补充细胞内的GSH 发挥细胞保护作用。Jian 等报道NAC 对脂质过氧化导 致的血管内皮细胞的调亡有保护作用。Atkin-Burns 等报道NAC 对过氧化反应导致的神经细胞毒性 损害有保护作用。Dillioglugil 等报道NAC 可保护吸入锡所致大鼠肺泡损伤。Ritter 等报道NAC 加去 铁胺明显削弱由脂多糖导致的鼠肺泡的炎症反应和病理学改变。McClintock 等报道NAC 可以显著降 低硫芥子气导致鼠的肺出血和肺纤维化等。 3 、NAC 对ALI 防治作用的临床研究 目前对ALI 尚无特效的治疗方法，以针对原发病的治疗或采取机械通气维持组织氧合为主。近 十年来，针对ALI 的主要发病环节，开始重视调控全身炎症反应，防止或减轻肺和其他重要脏器的 ·277 · 损害为主要目标的辅助治疗措施，但在众多探索研究中，迄今只有NAC 辅助治疗的疗效获得了临床 研究证实。 3.1 NAC 通过补充GSH 水平对ALI 发挥临床疗效 美国Bernard 于1991 年最先报道了一项静脉应用NAC 治疗30 例ARDS 患者的随机、双盲对照 的临床研究结果。研究发现ARDS 患者血浆及红细胞GSH 水平较正常情况明显减低，而NAC 可显 著提高患者血浆半胱氨酸以及血浆、红细胞GSH 水平，同时NAC 治疗后患者胸片肺水肿积分、肺 血管阻力、肺顺应性、血氧运输量和组织耗氧均有不同程度改善。另外美国ARDS 抗氧化治疗研究 小组Bernard 等报道，在美国和加拿大的五家临床医学中心的ICU 进行的一项46 例ARDS 机械通气 患者的前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究结果，静脉给予 NA