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心血管热点荟萃 miRNA与心力衰竭的研究进展 北京世纪医院心内科杨水祥王爽魏晓菲武鑫玲 摘要：大量的分子生物学研究表明，miRNA、hTERT、心肌细胞凋亡等与心力衰竭的发生发展相关，本文就这方面的进 展予以综述。 心力衰竭已成为21世纪最具威胁性的心血管疾病之一。美国目前患病人数约有480万。每年有40—70万新增病人， 每年用于心衰的住院费用是恶性肿瘤的两倍。专家指出，我国在这方面的情况与美国类似。估计有三千万心衰病人之多(无 确切资料)。但目前对终末期心力衰竭尚缺乏确实有效的治疗方法。造成这种状况的原因主要是对心力衰竭的分子基因调控 机制尚缺乏深入地了解。 大量的研究表明，小分子RNA(miRNA)在控制组织发育，细胞分化增生、代谢和信号转导、凋亡以及干细胞功能维护等 酶被特异地在心肌细胞敲除后，导致扩张性心肌病迅速进展、出现心力衰竭和动物出生后的死亡一。 研究表明，心肌细胞凋亡或程序化死亡在心力衰竭发生中起着关键的作用。逆转心肌凋亡的方法，有助于逆转心肌重 构和恢复心肌收缩功能，预防心力衰竭的发生一。 另外，端粒功能失调是衰老和凋亡的信号，端粒酶活性丧失和端粒丢失，导致心脏扩大，心力衰竭_，所以，本文将从 这方面综述心肌细胞保护机制的研究进展。 一、Dicer对心脏功能的调控作用 扩张性心肌病(DCM)是心力衰竭最常见的原因之一。ChapeHill硼的研究者发现，Dicer在心肌细胞被敲除后，导致 扩张性心肌病迅速出现心衰和出生后死亡。Dicer突变鼠显示心肌收缩蛋白表达失调和明显的肌小节排列紊乱。Dicer突变 鼠心率变慢，心室射血时的缩短分数降低。与突变鼠的心脏一样，Dicer表达在人DCM的终末阶段和功能不全的心脏减低， 但却在安装心脏辅助泵维持心脏功能的人特别明显的增高。该研究结果表明，Dicer在维持心脏收缩方面起着重要的作用， 并且miRNAs在保障正常心脏收缩功能和维护病理状态下的心功能方面都起着至关重要的作用。 少，肌肉重量减轻和个体在围产期死亡。 性和明显增加的过程。所以，凋亡也与Dicer有关。 二、心肌细胞凋亡的调控研究 一Buler SMAD之间通过AnglI诱导的预凋亡(proapoptotic)信号途径影响心脏病的发生发展。 确定为心肌细胞凋亡的共同通路_。存活素在心肌细胞激活Dolta一阿片受体介导抗调亡的作用嘲。 三、靖粒酶逆转录醵h傩与细胞增殖及其调节 端粒是线性化染色体末端高度保守的对染色体有保护作用的帽状结构。端粒酶是由逆转录酶(TERT)和RNA亚单位所 构成。端粒酶的活性和hTERT的表达在大多数成体细胞内丧失，导致染色体末端持续变短，细胞增生潜力降低，最终导致细 胞衰老死亡。 慢性心力衰竭患者心肌细胞凋亡，部分是由端粒功能失调所介导。老化生病的心脏以端粒酶耗损、细胞衰老死亡和出 现心力衰竭为特征¨一。端粒酶活性丧失和端粒丢失，导致心脏扩大。心力衰竭_，但具体的机制还不清楚，目前的进展有以 56 心血管热点荟萃 下几个方面： 1．L蚰1对h他盯的负性调节l 构的转录活性。该研究发现，在人纤维母细胞LSDl仅轻度抑制hTERT表达，当LSDI和组蛋白去乙酰化酶 (histonedeacetylases，HDACs)共同被抑制时，hTERT 对hTERT的转录有协同激活作用。该发现将有助于明确hTERT／端粒酶调节机制。 2．Egrl对hl卫lW的负性调节I hTERT与早期生长反应一1(earlygrowth 的转录。这些基因通过特殊的启动予的激活而迅速表达和介导细胞生长和血管生成。然而，Egr-I和hTERT之间的表达呈负 过度表达时western 录激活中发挥着重要的调节作用”‘。 3．外源性hTERT的表达导致墙粒酶活性增加和端粒延长 在很强的非同源增强子／启动子的调控下，将hTERT基因cDNA导入细胞，可导致正常人细胞的无限增殖…。最近四川大 学的研究人员将hTERT基因导入小型猪的骨髓问充质干细胞中，发现能明显延长细胞的增殖周期和生命跨度，但不影