胰岛素受体及其基因和原发性高血压.pdfVIP

中国生化学会中医药生化分会年会 北京．2013 胰岛素受体及其基因与原发性高血压 薛晓兴王伟 (北京中医药大学基础医学院北京100029) 摘要原发性高血压(essentialhypertension，EH)是—种由遗传因素、环境因素和生活方式 等共同作用而引起的多基因遗传性疾病，约占高血压患者总数的95％，严重威胁着人类的健康。 对Eli致病基因多态性的研究，是当前高血压基因研究领域中的关键闯题。近年来的研究发现， 胰岛素抵抗(瓜)作为原发性高血压的重要致病因素愈来愈受到人们的重视。胰岛素受体基因突 变可造成受体缺陷，导致胰岛素抵抗的发生，胰岛素抵抗是高血压发生的一个独立危险因素【l】， 本文就胰岛素抵抗导致高血压机制，胰岛素受体及基因多态性研究和基因治疗的研究进展进行综 述。 关键词原发性高血压；胰岛素受体；胰岛素抵抗：基因多态性：基因治疗 1胰岛紊抵抗与高血压 胰岛素抵抗是指一定浓度的胰岛素产生的生理效应低于预期的正常水平的现象，从而引起机 体一系列病理生理变化。在胰岛素抵抗状态早期，高胰岛素血症是它的标志，血压水平与胰岛素 (IS)、C肽(CP)水平是正相关，与胰岛素敏感指数呈负相关。R的发生机制主要与胰岛素作用 的受体前，受体和受体后异常有关胰岛素受体的数量，结构和功能决定了细胞对胰岛素作用的反 ’ 应，是胰岛素抵抗的重要原因之一。 胰岛素抵抗状态下，由于血浆胰岛素的升高，升高的胰岛素刺激交感神经统兴奋，从而增加 去甲肾上腺素的分泌，导致血压升高；同时升高的胰岛素可以作用于肾单位，使肾脏重吸收钠增 加，而钠水潴留可以增加血容量，升高血压；再者，胰岛素可作用于平滑肌细胞，使细胞钙浓度 升高，导致动脉血管在内的平滑肌收缩，使血压升高；同时，胰岛素可以促进平滑肌细胞生长， 导致周围阻力血管管壁增厚，也成为高血压成因之一。影响细胞膜钠钾泵。研究发现胰岛素抵抗 通过降低钠钾活性而导致Eli。有学者认为，胰岛素可直接作用于钠钾泵，使其活性增强，也可 通过增加细胞膜钙调蛋白含量及倒浒调蛋白磷酸化而影响团。当胰岛素抵沆存在时E述钠钾泵活 性下降，血管平滑肌细胞由于这些泵活性下降而使细胞内钠钾泵含量增加，从而使血管壁紧张性 及对血管收缩物质反应性亦都增加，导致血压升高。增加缩血管物质对血管的敏感性及降低舒血 管物质的敏感性。动物实验发现，引起瓜大鼠血压升高的血管gt$ll是dlt管舒缩功能改变及胰岛素 对血管舒缩功能调节作用的异常。 2胰岛素受体与高血压 2·l胰岛素受体数量减少 国内有人对EH患者红细胞胰岛素受体(EIR)含量进行测定，发现数量与正常对照组相比显 著减少。但EIR的数目与胰岛素敏感指数(ISI)的相关性正负不一。还有八发现EIR减少与EH 并发症有关。INSR的合成很复杂，包括基因转录，mRNA的转译，转译后的多次修饰，成熟的 受体向细胞膜的转运及插入并穿越细胞膜，在这些步骤中任何一步如发生障碍，都会导致细胞膜 中医药生物化学与分子生物学通讯 169 上INSR的数量减少。此外，受体分子的突变可引起受体的再循环及降解异常，也会使细胞表面 的受体数目减少。玳SR数目的多少决定了胰岛素作用的敏感性，随着INSR数目的减少，胰岛素 效应有所下降，但增加胰岛素浓度后仍可达到最大生理效应。这样，受体数目的减少可由增加的 胰岛素浓度来代偿。但INSR数目的多少还要受到体内胰岛素分泌水平的影响，当高胰岛素血症 时，往往有INSR数目的减少，即存在“降调节作用”。因此，EH中的INSR数目的改变的因果 关系中是否存在这一“恶性循环”，尚有待进一步探讨。 SHR下丘脑胰岛素受体Bmax代偿性下调，KD值无显著变化，胰岛素受体mRNA定量分析 显示低于其余两组大鼠。下丘脑胰岛素受体数目代偿性下调，其下调可能主要是受体基因表达减 少嘲。 2．2胰岛索受体后缺陷 受体后缺陷的存在是胰岛素抵抗的主要原因，可不同程度地降低胰岛素的生理效应。增加胰 岛素浓度，并不能达到胰岛素正常的最大效应水平。INSR在细胞膜内侧的结构域，具有蛋白酪 氨酸激酶活性，当胰岛素与受体的细胞外膜部分结合后，使引起受体的细胞膜内侧结构的酪氨酸 酶活化，这对于介导胰岛素对靶