肝癌多药耐药及逆转的研究进展.pdfVIP

第二届”CSCO一南方”肿瘤生物治疗与分子靶向治疗论坛 肝癌多药耐药及逆转的研究进展 魏莉，李爱民，罗荣城(南方医科大学南方医院肿瘤中心，广州510515) 擅一：肝癌多药耐药的产生是导致化疗失败的主要原因。研究肝癌多药耐药的作用机制及逆转，提高肝癌化疗效果成为目前肝癌研究的热点。 本文简要介绍了肝癌多药耐药产生的分子机制，主要包括跨膜蛋白增加药物转运和外排、抗细胞凋亡信号增强、酶系统活性增强．MAPK信号转导 系统的激活等．并对其逆转策略．尤其是基因逆转方面的进展做一简要综述．为临床提高肝癌的综合治疗水平提供理论基础。 关till：肝癌；多药耐药性；P一糖蛋白；逆转剂 肝癌是恶性程度极高，预后极差的恶性肿瘤，目前肝癌诊疗中还存在着早期诊断难、复发转移率高、治疗缺乏针对性、 resistance， 源头创新药物和治疗手段少等问题。在肝癌的综合治疗中，化疗是其中重要方法之一，而肿瘤多药耐药(mulfidmg MDR)是严重影响化疗效果及患者生存的主要原因。肿瘤多药耐药在临床肿瘤治疗中已普遍存在，成为目前肿瘤化疗的主要 障碍之一。 MDR是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物出现耐药的同时，对其他结构及作用机制不同的抗肿瘤药物也产生交叉耐药的现 象。MDR的产生机制目前并未阐明，对MDR及其逆转剂的研究已成为目前肿瘤治疗及药物学研究的一大热点。 一、肝癌多药耐药产生的分子机制 MDR包括天然性耐药和获得性耐药两种表型。所谓天然性耐药是指首次使用化疗药物肿瘤细胞就对抗肿瘤药物产生耐 药，而获得性耐药则是指在化疗过程中肿瘤细胞对抗肿瘤药物产生耐药。MDR产生的机制相当复杂，一般认为MDR是多 种机制共同作用的结果，肝癌MDR机制主要包括以下几种： I跨膜蛋白增加药物转运和外排 resistance．associated 这类蛋白主要包括P-糖蛋白(permeabilityglycoprotcin,P-gp)、多药耐药相关蛋fl(multidrugprotein， MRP)、肺耐药相关蛋I白(1ungresistance-relatedprotein，LRP)、乳腺癌耐药蛋I兰t(breastcancer 表明，几乎所有人类肿瘤细胞均有不同程度的mdrl基因表达，但是对化疗不敏感或疗效差的肿瘤往往有较高的mdrl基因 表达水平。 1．1p-糖蛋白是一类由mdr基因编码，相对分子质量为170X 103的跨膜糖蛋白。P-gp属于ATP结合盒式超家族膜转 运蛋白成员，可将细胞内多种抗肿瘤药物泵出细胞外，使细胞内药量低而无法有效杀灭肿瘤细胞。它还可促使药物在细胞内 的再分布，积聚于与药物作用无关的细胞器内，进一步降低作用于靶点部位的药物浓度，导致耐药。肝癌细胞通过mdrl基 因扩增，使其编码的蛋白P-gp表达增高。敏感细胞中几乎检测不出P-gp，随着细胞耐药性的提高，P-gp含量也明显增高。 P-gp过高表达的肿瘤病人常伴预后不良。 1．2多药耐药相关蛋白 是一种分子量为190×i03的跨膜蛋白，主要存在于细胞质膜中，同时也存在于内质网等其他膜 质结构中。MRP和P-gp同属ATP结合盒式跨膜转运蛋白的超家族成员，但结构上有许多区别，其蛋白同源性仅有15％， 另外它们的转运机制也有着根本不同。研究表明MRP对多种天然抗癌药物具有耐药性，能将带负电荷的化疗药物分子泵出 细胞，而带正电荷的药物分子须与GSH、硫酸盐或葡萄糖醛酸等结合才能泵出。 1．3肺耐药相关蛋白是一种分子量为110X i03的跨膜蛋白，主要位于胞浆，呈粗颗粒状或囊泡状。LRP引起MDR可 能通过2种机制：通过穹窿介导使以细胞核为靶目标的化疗药物不能经核孔进入细胞核，或把已进入细胞核的化疗药物转运 到胞质：另一方面将胞质中的药物转运到囊泡，使化疗药物不能发挥细胞毒效应，再经胞吐机制排到胞外。肝癌细胞mrp 基因编码的MRP高表达，后者参与胞质囊泡运输，使细胞内药物再分布，导致核酶等重要靶点药物减少，同时能泵出负电 荷药物，最终导致细胞MDR形成。MDR肝癌细胞中，部分可见LRP表达明显增高，说明LRP与MDR有直接关系。 2抗细胞凋亡信号增强 多数化