肝癌的发生和转移机制研究进展.pdfVIP

．B6． 专题报告 肝癌的发生和转移机制研究进展 武汉，华中科技大学同济医学院附属同济医院肝病研究中心(450050)林菊生 背景：肝细胞癌(HCC)是晟常见的恶性肿瘤之一。全球每年因该病导致的死亡人数近百万，每年新增病 例数亦超过10万。过去的二十年中其发病仍呈上升趋势。目前，肝切除和肝移植手术是仅有的可能根治HCC 的手段，但肝癌根治性切除后5年复发率为61．5％，小肝癌的复发率高达43．5％。因此，探讨肝癌发生的分子 机制及如何控制肝癌转移和术后复发已成为当今研究的热点，也是目前肝癌治疗的关键性课题。本文主要对上 述两个领域的研究进展总结如下。 一、HCC的分子致癌机制 HCC的发生是多因素多基因多步骤参与的过程，经历了从癌前病变(慢性肝组织损伤和炎症性肝硬化)到 示：不同的致癌因素和致癌物质导致基因组DNA的损伤，产生相应分子生物学表型的变化。分子层面的改变继 而引起组织学病变，如慢性肝损伤和炎症性肝硬化(病理学呈现出假结节形成，腺体瘤性异常增生，不规则的肝 细胞再生及炎性细胞的浸润等，病理表型的变化也称作癌前病变)。只有那些能够适应病变区微环境改变的细胞才 有机会继续生存和增殖。在这一生存选择的过程中，部分细胞历经了原癌基因激活和抑癌基因失活的事件，并出 现细胞分裂异常和永生化。生存选择的过程亦即肿瘤促进过程，在此阶段lM十瘤启动细胞(initiatedcells)得以 malignantcells)继续其恶性转变，并虽终获得侵袭性的恶性 选择性克隆。在肿瘤进展阶段，前恶性细胞(pre 生物学表型，形成明显的癌肿。为了更好的了解肝癌发生的分子机制，我们对其致癌的多种凼素，如HBV，HCV， p53突变等进行了阐述，并着重介绍我们实验室在肝癌分子发病机制方面取得的进展，为临床治疗提供实验依据。 B 1．乙型肝炎病毒(hepatitisvirus，HBV)：乙型肝炎病毒是一。个拥有3．2kb环状基因组的DNA病毒。 其基因组包括4个有重叠基网的开放性阅读框(013e]11readk_19 对照组的l000倍。HBV通过多种不同的机制诱发肝癌，其中有些机制还不清楚。为方便理解和阐述，可将这 些机制归为两类即：整合依赖途径和非整合依赖途径(下图)。前者指HBV病毒整合宿主基因组，改变整合区 域周边的基因表型的变化，是诱发月1：癌的主要凶素。tlBV整合可引起包括抑癌基因、凋亡相关蕈因、细胞周期 调控相关摹雎；l、细胞间黏附分子基因在内的基因改变。非整合依赖途径是指乙型肝炎引起的损伤和修复的反复 发生(injure—healfiNrecyde)及病毒蛋白的反复产生，为病变区域的细胞提供了有利于突变的微环境，从而 过去，HBV诱导的炎症一坏死再生的过程被认为是HCC致病的主要机制，但这一机制无法有力的解释部分 乙型肝炎感染者在没有发生肝硬化的早期阶段就发生肝癌的事实。冈此，人们想到一定存在其它的HBV诱发 HCC的机制。有趣的是，有学者发现IIBsAg在非癌，堂区的阳性表达率高于癌变区，而癌变区的HBVS基因 整合率明显高于非癌变区。人们进一步发现，乙型月|：炎病毒整合本身就可以作为致痛因素，导致继发性染色体 重排(复制、易位、删节)，井增加基因组的不稳定性。搭别病毒反复嫠合位点将有助于了解肝癌发生过程中的 细胞信号传导通路的激活情况。MurakamiY及其同事们发现乙型肝炎病毒整合靶点包括了：人类端粒酶逆转 telomerasereverse 录酶(human element 一反应元件绑定蛋白(ras—responsivebinding sig- related derived naling genes)、凋亡控制基因、60 s核糖体蛋白编码基因、血小板衍生的生长因子(platelet leukaemia growthfactor)、混台陛白血病编码基因(mixedlineage