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多柔比星药动学研究进展 方罗1，林能明12 1．浙江省肿瘤医院杭州310022；2．浙江中医药大学药学院杭州310053 第二代应用于临床的葸环糖苷类抗肿瘤抗生素。为细胞周期非特异性药物，对S期及M期细胞 作用强，对G1期和G2期也有作用。临床应用近30年来被广泛的应用于治疗各类恶性肿瘤。 DOX在体内的代谢途径主要有二条：通过胞浆内的NADPH．依赖性醛．酮还原酶代谢为仲 和组织中分布广泛，以肝、心、肾、脾、肺等组织中浓度较高，瘤组织中亦有较高浓度，脑组 (DOX01)与心脏毒性相关【2J。 为了更多地了解DOX的体内过程，我们对DOX的药动学研究文献进行归纳和总结，并分 类综述如下。 1几种多柔比星新剂型的药代动力学研究 doxorubicin) 1．1多柔比星脂质体制剂(Hposomal ．． LuwL等【3】，通过实验研究比较了PEG修饰的DOX脂质体(Pegylatedliposomal doxorubicin，PLDOX)、常规DOX脂质体(Regularliposomal 注射剂(Freedoxorubidn，FD)在雄性昆明鼠体内的药动学差异。给药后三剂型的DOX在 动物体内分布快速，血药浓度均随时间迅速下降，Tl，2tⅡ0．03．1．06 h，但是两脂质体Tl，2，13较 h、26．04h、23．72h，PLD组的体 FD组显著缩短，PLD、LD、FD各组的Tl，2-，分别为46．09 药物在血液中的滞留时间，脂质体聚乙二醇化后，滞留时间更长。各剂型在体内组织分布上亦 有较大差别，脂质体制剂在心脏、肾脏、胃及小肠中的组织浓度均低于普通注射剂，有效地减 h时PLD、LD 少了药物在脏器中的不良作用，但可能因为肝脏是脂质体的被动靶向器官，故24 组的药物肝浓度虽然在给药后1、48h与FD组无差别，但24h点时仍高于FD组，药效学及毒 性研究结果与药动学一致。 doxorubicin) 1．2多柔比星胶束(micelle．encapsulated 日本的一项对多柔比星胶束制剂．NK911的I期研究[4】结果显示，c5嘞和AUC均与剂量的 ng·mEl逐渐升至 增加成线性关系(R=O．8320，R=0．9192)，Cm缸由6mg．rn2剂量下的586．8 67 mg．m2剂量下病人间PK参数并无显著区别。NK911 mg．m_2时的6188．2ng．mL～，6，12，24 1．7—52．3 Ck为3．9—9．8 L-埏一，半衰期(t1伽，trap，tl／2r)分别为5—8min， mL．mind．k91，Vs。为1 1．6—4．7h，29．4—241．4 mg·m2剂量下NK911组DOX h，V1约为O．116—0．183L．kg‘1均高于FD组，50 尿排泄总量占给药剂量的7．1．16．6％，与FD相似。与FD组相比，NK911的长半衰期、低清除 254 以及大AUC说明NK911在血液中滞留时间延长。NK911的排泄方式与普通制剂一样，均是通 过胆汁排泄，且72h内的排泄比例相似。与同剂量PLD比较，NK911(50nag．Ⅱf2)的血浆AUC 比PLD低100倍，而血浆清除率增大了400倍。 GaozG等例对比了DOX pH敏感胶束和DOX磷酸缓冲液(DOX．PBS)在小鼠体内药动学， 肺、心脏等组织器官中的分布无显著差异。 1．3多柔比星毫微粒(doxorubici