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阻塞性睡眠呼吸暂停的遗传学 张希龙南京医科大学第一附属医院(江苏南京210009) 一、阻塞性睡眠呼吸暂停的遗传学研究概况 迄今研究提示阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)很可能是由多基因加上环境因素以及他们的交互作 用而确定的。临床上出现显著的睡眠相关呼吸紊乱也许就是当易感性超过一定的阈值，引起上气道 的反复塌陷所致。对任何一个个人来说，发生OSA可能就是其解剖学、生理学以及环境的危险因素 共同作用的结果。也许与颅面结构、上气道软组织、体内脂肪分布、上气道的神经控制和中枢对呼吸 调节相关的遗传因素交互作用，影响着OsA的产生和发展。遗传上的差异可能是个体间的变异所 致。即除了能影响每一特定中间特征的多种遗传病因之外，不同个体对OSA产生的相对主导影响因 素也往往是不同的。 大多数OSA的遗传学研究重点放在如何对AHI家族聚集的类型和程度进行量化分析。少量的 研究为osA分子遗传学方面，包括于通过分部的克隆试验后使用候选基因和全基因体筛选。迄今 已被检查的候选基因包括慨和血管转换酶抑制剂，但所报道的结果不大一致。然而，研究a弧 相关的遗传学中间特征，包括肥胖、呼吸类型与呼吸调控、颅面形态结构已经在实验动物的杂交株中 进行。为进一步在人体研究中发掘出候选基因提供了前景可喜的发现。 二、osA的遗传流行病学及遗传类型的调查 在美国、芬兰、丹麦、冰岛、英国和以色列的研究均发现无论是osA的症状还是AHI均存在明显 的家族聚集现象。其中报道当有一位直系亲属为鼾症者时，鼾症的发病危险性增加了3倍。当父母 亲均为鼾症者时，鼾症的发病危险性增加了4倍[2】2。在美国通过对AHI的持续跟踪检测。也发现了 类似的家族聚集状况，只是在校正了体重指数(BMI)后发生率稍有降低。总之，大量的OsA的遗传 流行病学调查资料均一致显示了家族聚集现象。该现象在全球的广泛程度还不明了，但由于人群的 变异性和基因表型的差异，可能会造成家族聚集性上的差异。种族分析在弄清疾病的遗传模式上是 析提示，虽然在遗传模式上可能存在种族差异，但所观察到的AHl分布与主要遗传因子在两类种族 中是一致的。 三、危险因子及其作为中间表型的研究 鉴别出那些能决定在产生0sA通路中中间表型的基因有助于明确那些是易感基因。对于0sA 已认识到的危险因素有：肥胖、男性、上气道细小和呼吸调控机制缺陷。这些特征可能与特定的基因 产物有着更加密切的相关性，它们更容易受到较复杂的基因表型的影响，而受环境因素的影响要小 些。基因可能通过至少三条中间介导病理通道增加了OSA的易感性，即通过：(1)肥胖和代谢综合 征相关的表型；(2)颅面形态学相关的表型；(3)呼吸调控的相关表型。此外，控制睡眠和生物钟节律 的基因对发生OSA也是重要的。 肥胖与体内脂肪分布 肥胖症的候选基因与osA遗传学的研究密切相关，这不仅是因为OSA表现型中多存在明显的 肥胖，而且这些基因对于OSA的其他潜在相关特征(如胰岛素抵抗、高血压、心血管疾病)也有着潜 在的影响。一些可能对OSA表型有影响的肥胖候选基因包括：肾上腺素能受体基因、肿瘤坏死因子 a基因、糖皮质激素受体基因、胰岛素类生长因子1及其受体基因、生长激素释放激素受体基因和瘦 素及其受体基因。 一62— 颅面形态学 ． 颅面形态的变化可通过影响相关骨性和软组织使上气道变窄而诱发OSA。Cakirer等以某种较 他们也通过一种无创技术，声学反射仪来测定上气道的横截面积，结果发现OSA与上气道的平均和 最小横截面积相关。还有研究使用更加先进的磁回声显影技术，精确确定上气道的解剖特征，如肌 肉、脂肪和骨性结构，发现与正常对照组相比，OSA患者的咽侧壁较厚，舌体较大。以上研究也提示 OSA的这些解剖特征具有高度遗传性。 呼吸调控 气道的通畅在动力上受到一系列复杂过程的影响，这些过程与对呼吸神经肌肉功能的调控相 关。呼吸调控一旦异常，即可通过影响睡眠中的呼吸和增加上气道的塌陷性能而诱发上气道阻塞和 ／或中枢性睡眠呼吸暂停。该现象的发生也可能通过优先降低上气道呼吸肌张力水平而不明显减低 胸部肌肉的活动能力；通过促使通气的不稳定性而产生周期性呼吸；或通过损害对气道阻塞的微觉 醒反应。对通气调控的不稳定性还可由于化学敏感性的降低或增强所致。 四、候选基因与生物化学标记 影响肥胖