药物对肾脏的毒性.pptVIP

药 物 对肾脏的毒性??? 北京大学临床药理研究所 齐慧敏 流行病学资料 据SFDA药品不良反应监测中心报告，我国近年来每年约有19.2万人死于药物不良反应，药源性疾病的死亡人数已达到主要传染病死亡人数的十**倍以上。? 药源性肾脏疾病占34.2%???? 药 物 对肾脏的毒性??? 肾脏是药物中毒作用主要靶器官的原因 药物的肾脏排泄过程 肾脏排泄过程中药物的相互作用 肾功能不全对药代动力学的影响 肾功能不全对药物代谢的影响 常用肾毒性药物及其肾脏损害 肾脏是药物中毒作用的主要靶器官 由于肾脏大量的血流灌注、肾小管浓缩、排泌的功能特点及髓质肾单位肾小管间质区域血液供应相对不足的特点使肾脏成为药物中毒的主要靶器官。 肾脏是药物中毒作用的主要靶器官 肾脏易受药物损害的原因 1 肾脏血供应量大 2 内皮表面积大：与药物接触面积大 3 药物或排泄物在肾脏浓度高 4 肾脏对药物敏感性高，代谢率高、耗氧高 5 髓质肾单位肾小管间质区域血液供应相对不足 6 老年人肾脏储备能力下降 药物的肾脏排泄过程 肾小球的滤过 是指当血液流过肾小球时，血浆中的水份及小分子物质进入肾小囊形成原尿的过程。原尿除不含大分子量蛋白质，其它成分与浓度和血浆基本一致。 药物的肾脏排泄过程 肾小管的重吸收： ?肾小管有重吸收功能。原尿中99%的水份被重吸收，葡萄糖被全部重吸收。近曲小管是重吸收的主要部位。肾小管的重吸收分为被动和主动重吸收。 肾小管的排泌： ?肾小管排泌药物是主动转运过程，需有载体参与，有饱和现象。分泌机制相同的两类药物合用，可发生竞争性抑制。 肾脏排泄过程中药物的相互作用 肾小管重吸收对药物的相互作用的影响 酸、碱性药可在肾小管内通过简单扩散重吸收。酸性尿液可使弱碱性药解离增大，重吸收减少，排出量增加。反之，碱性尿液可使弱酸性药解离增大，重吸收减少，排出量增加。 肾小管排泌对药物的相互作用的影响 肾小管排泌对分泌机制相同的两类药物存在竞争性抑制，如丙磺舒和青霉素合用。两种酸类或两种碱类药物并用竞争载体。 肾小管排泌对药物的相互作用的影响 肾小管排泌竞争抑制药物 药物 竞争抑制的药物 丙磺舒 青霉素 吲哚美辛、萘普生 水杨酸 丙磺舒、保秦松 吲哚美辛、磺胺苯吡唑 双香豆素 氯磺丙脲 保泰松 青霉素 肾功能不全对药代动力学的影响 肾小球的滤过↓分泌功能↓引起药代动力学改变 经肾排泄药物蓄积 T1/2延长 影响药物分布容积（ Vd体内可容纳某药的大致容积） 肾功能不全导致药物分布容积改变 液体过剩会明显增大病人的分布容积 地高辛Vd 500L, 受液体变化的影响小。 妥布霉素Vd约为0.3L/kg， 80kg的病人Vd 为24L。如果这个病人获得15L的液体，其新的Vd就是39L，造成药物的有效浓度不足。 肾功能不全对药物血浆蛋白结合率的影响 肾功能不全时， （1）低蛋白血症 （2）结合抑制物蓄积 （3）白蛋白结合率发生改变，与药物亲和力↓弱酸性药物血浆蛋白结合率↓游离药物浓度↑ 肾功能不全对药物代谢的影响 肾脏具有代谢药物功能 1 -羟化酶改变，活性vit D3生物转化障碍。 常用肾毒性药物及其肾脏损害 常用肾毒性药物 药物肾脏损害 药物肾脏损害的类型 药物引起肾脏的不良反应的发病机制 药物性泌尿系统损害的临床表现 非甾体抗炎药 ?在治疗剂量范围内对正常人的肾脏只有很小影响，但对易感个体影响较大，引起急性过敏性间质肾炎。 ?长期大量应用可引起肾乳头坏死和慢性间质性肾炎。 ?滥用可引起肾盂变异细胞癌、膀胱癌等。 化疗药 顺铂 、卡铂 、环磷酰胺、卡氮芥、司莫司丁、甲氨碟呤、干扰素、环孢菌素A 抗微生物药 氨基糖苷类、多粘菌素 环丙氟哌酸 四环素类 大剂量静脉滴注可引起肾皮质斑块性坏死。 ?磺胺类 可引起尿结晶、腰痛、血尿 抗微生物药 头孢菌素类 I代：头孢噻啶、头孢噻吩 可引起Coombs试验阳性，急性肾小管坏死。 II代、III代头孢菌素肾脏毒性相对较小。 影响水和电解质平衡的药物 皮质激素、雄激素：可引起水盐贮留。 氯环丙脲：可引起吸收性低钠血症。 地美环素、西沙比利：可引起可逆性肾性尿崩 症。 锂盐： 可损伤尿浓缩功能，引起慢性