RAF-1和辐射增敏.pdfVIP

组则显示明显的抑制作用。但复合伤后的腹腔灌洗液，对骨髓造血的促进作用虽明显强于正常大鼠， 但叉较单纯烧伤组减弱，可能是由于烧伤的促进效应与放射损伤的抑制效应综合作用的结果。 关键词：放射损伤复合伤灌洗液祖细胞 I认F．1与辐射增敏 崔建国蔡建明 第二军医大学海医系放射医学教研室上海200433 RAF一1丝氨酸／苏氨酸激酶在调控细胞增殖和凋亡的信号传导途径中起着关键作用。近期研究发现， 阻断RAF—l或其介导的信号通路中其它信号分子位点可以显著提高部分辐射抵抗肿瘤的辐射敏感性．针 对此方面的研究日益增多，本文就此作一综述。 I、RAF—I的生物学功能 其中RAF—l的分子量为75kD，主要分布在各种组织的细胞质中。其分子结构中含有3个保守区，分别为 结构，与蛋白激酶C的配体结合区结构相似，是活化的RAS与RAF．1蛋白激酶结合的主要部位。CR2亦靠 近氨基端，富含丝、苏氨酸。CR3位于其分子的羧基端，是蛋白激酶的催化功能区。RAF．1在细胞生长、 分化、增殖和凋亡中扮演着重要角色，调控着很多与此相关基因的转录和翻译，是很多受体月}受体酪氨 酸激酶和非酪氨酸激酶信号传导通路的中心信号蛋白【l】【2】【3】。研究发现，RAF．1除了本身在 用或相互调节，参与多种细胞生物学过程的信号传导及其调控，是多种信号传导途径之间相互作用的交 的生长，影响肿瘤的侵袭性pJ。在许多肿瘤细胞系中，选择性的抑制RAF．1的表达，会引起多聚ADP Flg】等利用RAF．1的小干扰RNA 核糖聚合酶(PAKP)功能受到抑制，进而导致肿瘤细胞发生凋亡【6】【7】。Meng VEGF和HIF．1 CI表达下调，转染后的细胞增殖停止，凋亡明显增加。提示RAF．1介导的信号通路在肿 瘤的增殖和凋亡中扮演重要的角色。 2、辐射增敏 肿瘤辐射抗性是目前影响肿瘤放射治疗疗效的重要因素。早在二十世纪20年代Holthusen等就已观 察到海胆卵在N2气中照射要比在02中照射需要较大的X射线剂量才能使之灭活。有实验发现，如果存 在2～3％的乏氧细胞，肿瘤的辐射抗性就会有明显的提高。肿瘤的辐射抗性已在一定程度上限制了放疗 等通过大量实验研究证明硝基咪唑类亲电子化合物具有放射增敏作用。辐射增敏化合物的发现为提高肿 瘤放疗效果提供了新的思路。最初的辐射增敏的研究主要集中在化学药物增敏的基础上，很多化学辐射 增敏剂被发现或合成，其中一些已经进入临床实验或应用阶段，比如：5-Fu、甘氨酸双唑钠、顺铂等。 随着肿瘤分子生物学研究的发展，放射增敏的概念已从最初的组织水平和细胞水平发展到了生物大分子 水平，并扩展成为了一个涵盖多个方面的复杂领域：细胞的微环境、血管生成因子、放射诱导的跨膜信 号传导过程、DNA损伤、细胞周期调控、凋亡、分化等。包括所有能够影响辐射敏感性的一切化学和 生物手段。目前辐射增敏的机理还没有明确的阐述，有实验表明可能与增加靶细胞单、双链DNA的损 伤，抑制细胞的损伤修复途径和诱导靶细胞G2／M期阻滞等有关。阐明辐射增敏的机理将有助于放疗增 敏剂的研发和放疗效果的提高。 3、RAF-1与辐射增敏 目前辐射增敏的研究热点主要集中在对一些信号传导通路关键点的干涉上，这些信号传导通路主要 调控着肿瘤细胞增殖、分化和凋亡等生理过程的。有趣的是，有不少这类信号通路的激活与信号传递都 -与RAF激酶家族直接或间接有关。RAF激酶处于调控一些基因表达的信号通路的中枢位点，而这些基因 的表达与否，与细胞的增殖和凋亡密切相关。有学者发现肿瘤细胞受照后能使RAF一1基因活化，从而激 Kasid等将组成性 化人支气管上皮细胞(BEAS?2B)，导致该细胞株发生恶交并引起辐射抗性显著提高a acriveRAF．1)转染人鳞状上皮癌细胞，发现明显提高了该细胞株在半数致死 澈活RAF．1(constitutively 剂量辐照后的存活率，减少了细胞凋亡【ll】，提示RAF．1介导的信号通路与肿瘤辐射抗性的产生关系密切。 这些都表明，RAF一1及其介导的信号通路中其它信号分子位点可能成为非常有潜力肿瘤放疗增敏靶点。 很多研究表明，利用各种技术对R